滋养细胞肿瘤

滋养细胞肿瘤食疗(下面资料仅供参考,详细需要咨询医生)

滋养细胞肿瘤(滋养层细胞瘤,滋养层肿瘤,滋养细胞疾病,滋养叶肿瘤,致溃疡性胰岛细胞瘤,滋养层细胞疾病)

淮杞西洋参炖海参

发病原因

方药及用法:发海参96克,西洋参10克(另包,只炖15分钟),猪脊骨250克,淮山65克,盐、花生油适量。先将发海参切成小块,与斩块的猪脊骨放入大炖盅,放入淮山、水适量,水开后用文火炖1小时,然后放入西洋参片和杞子、生油和盐再炖15分钟即成。分数次喝汤,吃海参。

滋养细胞肿瘤的发生原因至今不明,虽假设甚多,但只能解释部分现象,有关病因大致可归纳以下几个方面:

效能:防癌抗癌,补气益血。

1.营养不良学说
实验动物中缺乏叶酸可致胚胎死亡,推测母体缺乏叶酸可能和滋养细胞肿瘤的发生有关。特别在胚胎血管形成期(受孕后13~21天),如营养物质中缺乏叶酸和组胺酸,会影响胸腺嘧啶的合成,从而导致胎盘绒毛的血管缺乏以及胚胎坏死。葡萄胎的绒毛基本病理改变也符合此点。从葡萄胎的地理分布看,葡萄胎及滋养细胞肿瘤高发于以大米和蔬菜为主食的居民中,因食品烹煮过久,破坏和丢失大量蛋白质、维生素和叶酸。国外学者也证实滋养细胞疾病患者血清中叶酸活力很低。也有报道葡萄胎者尿素、肌酐浓度较对照组明显升高,血浆白蛋白和总蛋白明显降低,认为上述发现系饮食不当和分解代谢异常所致。但此学说无法解释为何双胎妊娠中一胎发展为葡萄胎,而另一胎尚可正常发育的事实。在有关葡萄胎饮食原因均无临床对照观察,无确切的资料可予证实。近年来美国和意大利的研究表明胡萝卜素缺乏与葡萄胎的发生有关。故提出在葡萄胎高发地区的妇女可采用饮食补充胡萝卜及维生素A等方法来预防葡萄胎的发生。

评价:海参性温,含丰富的蛋白质、钙、铁,其所含的粘多糖,能有效提高机体的免疫功能,抑制肿瘤细胞的生长和阻止其转移,其所含的海参素也有抗癌作用;西洋参微苦微甘,性凉,具有补气养阴、清火生津的效能,尤适用于经“放疗”、“化疗”后出现疲乏、口渴、舌干、头晕的气阴两虚者;淮山味甘性平,益气养阴,补脾肾;杞子味甘性平,养血益精,明目护肝,能减轻化疗药物对肝脏的损害;配上补髓的猪脊骨,起防癌抗癌,补气益血之功效。

2.病毒学说
有报道认为葡萄胎与病毒感染有关。20世纪50年代Ruyck曾报道在葡萄胎和绒癌组织中分离出一种滤过性病毒,称为“亲绒毛病毒”,并认为这种病毒是导致滋养细胞肿瘤的原因。但迄今30余年,未再有人证实这种病毒的存在。20世纪60年代有作者通过电子显微镜检查滋养细胞肿瘤标本,见到一些细胞浆内的包涵体,类似实验性白血病中见到的病毒颗粒,因此提出滋养细胞肿瘤由滤过性病毒诱致的看法,但也有异议。

本方还可用于常人补益,妇人月经净后补养等。

有学者对50例妊娠滋养细胞肿瘤中人乳头状瘤病毒DNA进行检测,提示葡萄胎和绒癌中易检出HPV-18型DNA但有必要进一步研究HPV在滋养细胞肿瘤中的生物学特性和潜在的致癌作用。

茄子凤尾菇炒鹅血

3.内分泌失调学说
北京协和医院临床资料表明20岁以下和40岁以上妇女妊娠后发生滋养细胞肿瘤的机会相对为高。WHO综合报告,15~20岁组葡萄胎发生率较20~35岁组为高,40岁以上发病的危险性增加,50岁以上妊娠后发生葡萄胎的危险性将是20~35岁者的200倍。此时期都为卵巢功能尚不完全稳定或已逐渐衰退特点,故联想到滋养细胞肿瘤是否与卵巢内分泌功能密切有关,卵巢功能紊乱是否与产生的卵子不健全有关。动物实验证明,怀孕早期切除卵巢,可使胎盘产生水泡样变性,因而认为雌激素不足可能是引起葡萄胎的原因之一。临床上见到停服口服避孕药的妇女,若在短期内妊娠后再流产者,常可见绒毛有水泡样变性,提示绒毛变性与卵巢内分泌不平衡有关。

方药及用法:茄子125克,凤尾菇150克,鹅血96克。先将茄子与凤尾菇用花生油、适量盐在锅中文火炒至七八成熟,然后放入鹅血快炒,上碟佐餐。每日1~2剂,可连用7~10天,或与其他防癌抗癌食疗方交替食用。

4.孕卵缺损学说
更多的作者认为,葡萄胎的发生与孕卵异常有关。如上所述,小于20岁或大于40岁妇女中葡萄胎发生率较高,该年龄组妇女妊娠后自然流产率及新生儿畸形率也高,可能与孕卵本身缺陷有关。国内有关出生缺陷的调研资料也证明,小于20岁或大于40岁妊娠者畸形等发生率为高,此也支持孕卵缺损的有关因素,异常或孕卵虽能着床,但其胚胎部分没有足够的生活力,而滋养细胞却有过盛的生长力,因而发展为葡萄胎。

效能:补血,防癌抗癌。

5.种族因素
葡萄胎多见于亚洲各国,特别是东南亚一带更为多见,有人认为可能与种族有关。但种族问题与环境、气候、饮食习惯、水源、传染病、动物媒介等因素相关。夏威夷的不同种族妇女中滋养细胞疾病的发病率,东方人(包括日本、中国、菲律宾)占该地居民的49%,但占该地区滋养细胞肿瘤发病人数的72%。而占人口30%的白种人,发病占14%。夏威夷人占人口不到20%,占发病的9%。

评价:茄子味甘性凉,富含维生素A、C、E,其中所含的龙葵碱,能抑制消化道肿瘤的形成,且通利大便,具有防癌抗癌的作用;凤尾菇味甘性凉,蛋白质含量高达21%以上,含8种人体必需的氨基酸和多种维生素,它能诱发干扰素的合成,从而起到防癌作用,对乳腺癌、淋巴瘤等有辅助治疗的作用;鹅血味微咸,含维生素、血红蛋白,对食道癌有一定辅助治疗作用。三者共炒为菜,不仅可作为健身防癌之品,还可作为食道癌、肠癌的有效食疗方。

在新加坡,欧亚混血人种葡萄胎发生率比中国人、印度人或马来西亚人高2倍。在以色列,出生在欧洲的45岁以上妇女葡萄胎的发生率较同年龄生在非洲、亚洲或以色列者明显为高。

枸杞薏米粥:枸杞、薏苡仁各20g,大米60g。煮粥食用,具有补肾、健脾、清热之功。

6.细胞遗传异常学说
葡萄胎的细胞遗传学研究已积累了大量资料,对探讨其发生有重要的临床价值和理论意义。对染色质和染色体研究,发现绝大多数葡萄胎的滋养细胞均为性染色质阳性。性染色质在人胚胎的第11天的滋养细胞中出现,可存在于人的一生,在人的女性间质细胞中显示出两个性染色体的一个,在分裂期间可以染色的,因此在低倍显微镜下可以看见。1957年由Park发现性染色质阳性占优势,大部分葡萄胎显示为女性。后来分别有许多作者先后证实,虽然阳性和阴性的比例不一,但总是以染色质阳性者占优势。

苡米蛇草饮:薏苡仁、半枝莲、白花蛇舌草各30g。煎水代茶饮用,每日1剂,有抗癌防癌功效。中药1.大黄蛰虫丸:具有祛瘀生新的作用,主治五劳虚极羸瘦、腹胀腹痛、内有干血等。可用于治疗葡萄胎。每次1丸,每日3次,口服。

1960年又有作者报道完全性葡萄胎不出现胎儿成分,其核型是父源性二倍体,即46条染色体均来源于父方,其核型表现为46,XX或46,XY。纯合子46,XX葡萄胎的发生很可能是无核卵与单倍体精子受精,继之染色体数目加倍所致。完全性葡萄胎染色体核型95%为46,XX,4%~5%为46,XY。染色体的分带技术研究证明,染色体46,XX的两个部分均来自父方,而没有母方成分。父方成分倍增的原因:①两个精子同时进入卵子;②由于具有双倍体的异常精子进入卵子;③由于卵子染色体退化,而精子染色体发生内在的自我复制。由于Y精子自我复制为46,YY无法继续生长,而只有X待于自我复制为46,XX才能生成下去。因此,葡萄胎染色体主要以46,XX形态出现。

桂技茯苓丸:具有活血化瘀、缓消Y块的作用,主治妇人小腹宿有Y块、停经腹胀痛等。可用于治疗葡萄胎。每次1丸,每日3次,口服。滋养细胞肿瘤吃那些对身体好?

也有罕见的多倍体完全性葡萄胎。一种为三倍体父源性葡萄胎,核型为69,XXY;一种为四倍体葡萄胎为92,XXXX。四倍体完全性葡萄胎,染色体的多态性显示所有染色体均为父源性,所见到的染色体核型可能是46,XX基础上的复制,其机制可能是1个正常单倍体卵子与3个精子,或两个精子其中之一是二倍体精子受精;还有另一种是亚二倍体或超二倍体葡萄胎,即二倍体父源性完全性葡萄胎少了或多了一条染色体。

①应选择新鲜、卫生的食物。

1986年,Surani等报道鼠核配子移植试验,采用人工单性生殖方法,将父源或母源性早期生殖细胞核移植至不含卵原核的卵细胞内,当受精卵染色体全来自母方时,胚鼠可发育成25个中胚叶节阶段,但无滋养细胞生长;而当受精染色体均来自父方时,则滋养细胞增生活跃,且胚鼠仅发育成6个中胚叶节阶段,随后自行退变。说明父源和母源性基因对胚胎正常发育具有不同的和必不可少的作用,父源性基因成分对控制滋养细胞增生十分重要,而母源性基因成分则对调节胚胎生长和发育至关重要。完全性和部分性葡萄胎均表现过多的父源性染色体,从而促使滋养细胞过度增生而致发生葡萄胎。

②菜肴的品种要丰富,最好一餐中“什么都有”,避免反复吃一种。

有关葡萄胎染色体核型与恶变关系也有一些报道。Wake在分析纯合性和杂合性葡萄胎相比有较高的恶变趋势。Lawler等报道纯合性者均为父系染色体复制,杂合性若为双精子受精起源,其雄性起源的双倍体完全性葡萄胎滋养细胞过度增生较明显,发生滋养细胞肿瘤的危险性较大。

③主、副食的比例宜为1:1,主食中应米、面、杂粮交替选用,并有粗粮,副食中蔬菜、水果与含蛋白质食物的量比例应为5:1。

部分性葡萄胎的染色体组成通常是三倍体,其中有一套多余的来自父方的染色体,几乎所有的三倍体部分性葡萄胎均是由一套母源性染色体和两套父源性染色体构成,是由双精入卵引起的。除上述通常所见的三倍体部分性葡萄胎外,还可有罕见的一种二倍体部分性葡萄胎,一种四倍体部分性葡萄胎,以及另一种亚倍体或超倍体部分性葡萄胎。

④在蛋白质食物中,动物性蛋白质与植物性蛋白质量的比例各半,少用甜食和过成食物。

Ohama等对部分性葡萄胎染色体核型和临床病理分析,部分性葡萄胎大部为三倍体,其组织学特点是局部的轻~中度滋养细胞增生伴有基底滋养细胞包涵体。

⑤脂肪量每天不宜超过509,少吃肉,多吃鱼及互制品,应尽量选择有利于抗癌、防癌的食物。

葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌的染色体变化,反映了癌变的程度,从整倍体到异倍体的变化趋势是侵蚀性葡萄胎的一个值得注意的特征,在绒癌中异倍体是常见的,同时染色的畸变程度随着恶变的增加而增加。侵蚀性葡萄胎的细胞染色体总数为52,绒癌的非整倍体和四倍体明显增多,同时内复制核型较多。对葡萄胎患者外同血淋巴细胞染色体进行观察,并对其是否为肿瘤属性进行探讨。从染色体角度提示部分性或完全性葡萄胎的肿瘤属性。

葡萄胎术后饮食宜补充高蛋白质食品,如奶类,瘦肉,鱼,动物肝脏,红枣,赤豆等。河蟹,黄鳝,黑鱼,牛肉等也有助于升高白细胞。如:出现食欲不振,消化不良,可增加健脾开胃食品,如山楂,白扁豆,萝卜,香蕈,陈皮等。
滋养细胞肿瘤最好不要吃什么东西?

滋养细胞肿瘤遗传学的研究已逐步深入。从20世纪50年代开始研究,80年代前后越来越多的研究集中到葡萄胎的起源上,主要采用染色体多态性,酶的研究和DNA多态分析。多态性研究主要利用Q带和C带观察方法;酶的研究主要在染色体多合性基础上观察着丝点或接近着丝点区域的荧光标记,可以对远着丝点的位点上基因产物进行分析。确定葡萄胎的来源:DNA多态性为采用限制性核酸内切酶以识别人体DNA最小程度的多态型。以上遗传学研究对葡萄胎的潜在恶性因素,如完全性葡萄胎比部分性者恶变倾向大,杂合子葡萄胎比纯合子葡萄胎更易恶变等予以说明,现对恶性滋养细胞肿瘤的遗传学研究也已发展到细胞水平和分子水平,研究绒癌细胞染色体核型、数目和结构异常。癌基因存在于不同物质中,在细胞增殖和分裂过程中被正常激活,可表现为无控制地增殖状态,现发现C-myc癌基因在孕4~5周的胎盘显示一个峰值——C-myc主要表达早期胎盘的滋养细胞,其与滋养细胞增殖关系密切。已发现C-myc和C-ras两种癌基因在葡萄胎中有表达,C-myc在葡萄胎和绒癌的两种细胞成分中表达,C-fms在葡萄胎和绒癌的合体细胞中有表达,C-sis则在葡萄胎中表达而绒癌则无。上述均证实有关癌基因与滋养细胞肿瘤的增殖、发育、分化有关。

葡萄胎患者,在饮食上差别不大。疾病早期患者与健康人无差别,该吃什么就吃什么,毋须“忌口”。晚期患者常缺乏食欲或进食困难,所食食物应有足够的热量和蛋白质,丰富的维生素且低脂肪、低糖,并以易消化易吸收为原则。

用免疫组化染色方法发现ras基因的表达产物野生型p21,它在早期妊娠细胞滋养细胞和合体滋养细胞中强表达,提示ras基因不仅参与早孕绒毛滋养细胞增殖,分化过程,也可能与合体滋养细胞分泌HCG和发挥侵袭功能有关,在滋养细胞增生的完全性葡萄胎中p21表达甚强,妊娠滋养细胞肿瘤作为带有父方基因的胚外层滋养细胞起源的肿瘤,它的肿瘤形成机制可能与其他体细胞肿瘤的形成不同,可能存在某种机制使p21表达随着肿瘤的恶性程度增加而表达下降。石一复等对p53抑癌基因第5~8外显子PCR扩增后DNA测序也未发现1例突变,推测带有父源基因的具有部分胚胎干细胞特征性的滋养细胞具有顽强地抑制基因突变或修复已突变的基因的能力。

从食物形式上看,除了品种的多样性和减少重复外,还应有奶和水果,但这也要尊重患者的饮食习惯,千万别强制患者吃他所不习惯吃的东西。

研究表明,端粒酶RNA基因的表达和端粒酶的激活与许多恶性肿瘤的形成和发展密切相关。浙江医科大学附属妇产科医院近研究发现绒癌JAR和BeWo细胞株及绒癌组织中端粒酶RNA基因呈高水平表达,并检测到其端粒酶的活性,而人早孕绒毛和足月胎盘绒毛组织中呈阴性或低水平表达,再一次证实人端粒酶RNA和端粒酶的激活与癌细胞之间存在着特异性关系,其在恶性滋养细胞肿瘤的形成和发展中,端粒酶可能起到关键性作用。

滋养细胞肿瘤是所有肿瘤中对化疗最敏感的一种,随着化疗的方法学和药物学的快速进展,绒毛膜癌病人的死亡率已大为下降,经治疗缓解后很少复发。但化疗的同时,病人常常伴有不同程度的毒副反应,尤其是联合用药或周期长时,药物的副作用更大。所以必须精心护理,减轻病人痛苦,预防并发症的发生,保证化疗的顺利进行,以确保疗效。

利用基因微矩阵芯片技术,筛选正常妊娠绒毛和葡萄胎绒毛组织差异表达的基因,以期探讨葡萄胎的分子发病和恶性转化机制。通过对正常胎盘绒毛和葡萄胎组织取材,组织提取的mRNA表达探针的制备,芯片杂交,采用包含4096个基因位点与基因表达芯片,并分别采用Cy3-dUTP及Cy5-dUTP两种探针混合杂交,结果2例葡萄胎组织中均有差异表达的基因有89条,占基因总数的2.2%,均上调者24条基因,均下调者65条基因,此结果看出大部分基因在孕周接近的正常绒毛和葡萄胎组织中的表达水平基本一致,具有明显差异表达的基因仅占所检基因总数的2.2%,且表达谱与其他肿瘤明显不同。通过基因分析发现了可能与葡萄胎发病相关的基因群,大部分基因在妊娠滋养细胞疾病中还没有证实。因此需要从核酸和蛋白水平进行验证,全面了解葡萄胎的分子发病机制,最后用于临床疾病的诊断、预防和基因干预治疗。

预后

7.免疫学说

20世纪80年代中期之前,滋养细胞肿瘤被视为一个高度恶性的肿瘤,常导致致命的结果,即使属于良性的葡萄胎,也可因各种并发症如出血、感染、肺动脉栓塞以及恶变等原因,其预后也不是均良性。恶性滋养细胞肿瘤预后则更差,手术治疗后死亡率也约25%,而绒癌除极早期无转移者早期手术有部分病人能生存外,凡有转移者无一例可幸免于死亡,且绝大多数在发病半年内死亡。Ewing在1941年评论:“如果某患者诊断为绒癌而存活者,则此诊断是错误的”。1950年Park和Lees仔细复习295例转移性绒癌的病理标本和临床结果,发现这些手术治疗的病例中仅有32例转移性绒癌生存,此32例幸存者中29例转移灶位于阴道或盆腔。158例肺转移者仅3例治愈,其余病例从确诊转移性绒癌到死亡,平均生存4个月,因为手术时已有转移或术后广泛播散之故,所以单纯手术对这些病人难以治愈。

有关HLA问题:对孕妇来说,胎盘是一种不被排斥的异体移植物。胚胎和妊娠滋养细胞肿瘤均有部分来自父方成分,因此,理论上讲在母体内生长,如同异体移植一样,会引起母体的免疫排斥。胚胎之所以不被斥,系绒毛外层有一种缓冲物质,能阻止移植物抗原进入母体,因而不引起母体淋巴细胞反应。已知正常胎盘有人淋巴细胞抗原,即完整胎盘所含有的细胞均可能表现有HLA抗原。至于滋养细胞是否表达HLA意见尚不一致,不知滋养细胞、绒毛间质细胞或间质血管中胎儿淋巴细胞中的哪一种成分所含有。少数葡萄胎含抗父系HLA抗原的特异性抗体。由于葡萄胎的绒毛缺乏间质血管,故胎儿淋巴细胞引起母体形成抗HLA抗体可以排除,但绒毛间质可通过胎盘完整性的破坏,直接与母体接触,仍有可能引起抗体产生,所以还不能得出结论,究竟是葡萄胎滋养细胞抑或间质细胞在母体中致免疫。

自从1956年Li在3例使用MTX治疗转移性绒癌取得完全缓解后在治疗妊娠滋养细胞肿瘤上开创了一个新纪元,此后Hertz等报道国家癌肿中心有关转移性滋养细胞肿瘤使用MTX治疗的成绩,证实处理转移性滋养细胞肿瘤中MTX作为一个有效的,有可能治愈该病的化疗药物。1967年Hammond报道MTX治疗非转移性滋养细胞肿瘤者95%获完全缓解,其中2l例完全缓解后有29次妊娠,其中足月妊娠23次,且阴道自然分娩,开创了化疗可不切除有病灶的子宫,而保存生育功能的先例。此后又发现ActD对抗MTX者有效,20世纪50年代末~60年代中期我国宋鸿钊教授先后发现6-MP及5-Fu对本类疾病的优良治疗效果,在国内大力推广,尤以5-Fu为我国治疗本类疾病中化疗组合之主要药物之一。北京协和医院侵蚀性葡萄胎的死亡率在1958年前为89.2%,20世纪70年代已几乎接近O。绒癌由89.2%降至80年代为15%,预后大为改善。总之,目前文献报道恶性滋养细胞肿瘤总的治愈率已超过90%,无转移者,低危转移者近代文献报道治愈已接近100%。

现已表明,完全性葡萄胎具有HLA抗原,对HLA分析也支持细胞遗传学结论,完全性葡萄胎是由单倍体精子受孕所致,而不是由第二次减数分裂畸变的二倍体精子所致,其染色体复制在减数分裂之后。这一机制必将导致46XX葡萄胎占优势,因为YY精子不能存活,在早期分裂时便死亡。当然其他原因引起的完全性葡萄胎也不能排除。

滋养细胞肿瘤大都发生在生育期年龄的年轻妇女,其中又有相当一部分为年轻的未产妇,她们迫切希望保留子宫,保留生育功能,以往的处理是凡诊断恶性者均行子宫切除,从而丧失生育机会。自从采用化疗后,情况大为改观。各国均有单纯予以化疗,保留子宫而获生育成功的报道。国内宋鸿钊教授等报道265例青年患者均获保留子宫成功,其中205例治疗后孕育,所生303位子代均健康,智力良好,有的已生育了后代。浙江石一复报道化疗配合子宫病灶挖出术后获80%的妊娠率。总之,单纯化疗和子宫病灶挖除术等保守治疗的成功为年轻妇女达到消灭肿瘤,保留生育功能之目的,与过去相比其预后大为改观。

据报道,有关经治疗的妊娠滋养细胞肿瘤患者及丈夫HLA类型的研究,将病人按低危、中危和高危分成3组,225例高加索患者HLA-A和HLA-B位点的总频率与正常对照人群相比无显著性差异,但是当检测抗原的不相容性时,发现患者与其丈夫的组织相容性有一倾向,即与丈夫HLA-A位点一致的患者更可能属于中或高危组中。当绒癌继发于活婴分娩之后时,孩子和肿瘤的基因应为一致,但与母亲在每一HLA位点上的某一等位基因可以不同。这种不同性的数目虽然可以确定,但由于存在某些尚未发现的特异性或仅表面上的同一性,所以其数目有时实际尚难以确定。有39例母亲和孩子配对资料表明,有67%的后代与其母亲在A和B位点并不一致,仅8%在这两位点上相同。在英国约2%的孩子在A和B两位点与其母亲相同。尽管资料表明大多数绒癌发生于HLA不相容胎儿,但有趣的是尚有少量HLA相容的病例,类似情况尚可在来自美国的资料中见到。因为大多数发生于足月产后的绒癌被认为是预后的高危因素,所以有母亲和胎儿组织相容性的资料提示,在这些病人中,更多的是HLA系统相同的病例。

高危转移性滋养细胞肿瘤的治疗通过改换药物及不同方案,采用化疗、插管化疗、手术、免疫、放射等相互配合,使疗效大为提高,预后较前明显好转。如北京协和医院绒癌肝转移采用全身+局部化疗,治愈率为23.3%,Ⅳ期病例尽管多数有数处转移,但也均获痊愈。

在需要治疗的葡萄胎病例中,证实葡萄胎的免疫遗传学特性为葡萄胎有免疫原性。首次妊娠即为葡萄胎患者比正常妊娠有更强的免疫原性,前者被致敏者为41%,而后者仅20%。在完全性葡萄胎中致敏过程并非因为胎儿淋巴细胞,滋养细胞层和绒毛间质是致敏原。这种滋养层部位抗原的量很少,一般组织化学方法不能测得,但足以作为免疫原刺激母体发生反应。

滋养细胞肿瘤的预后与多方面因素有关,涉及滋养细胞肿瘤本身的生物学行为,机体免疫功能,早期诊断、早期治疗等肿瘤本身方面的问题,患者和医务人员以及经济状况等多方面的问题。

HLA基因控制对抗原各特殊部位的免疫反应,所以可将病人分为反应和无反应两组,采用预后评分系统,高危组病人比低危组病人更容易形成抗体,除外多次妊娠或输血等可能有机会刺激产生抗体的因素后,仍可在每一患者中观察到已表明高危组病人中HLA抗体的存在可能有抗肿瘤作用。

1.开始治疗时情况
早在20世纪60年代一些研究者已发现开始治疗时HCG值高者,症状重者,发病至治疗间隔长者,或者有脑、肝转移者治疗困难、预后不良。1973年Hammond提出滋养细胞肿瘤分类系统,此法被美国癌症研究会所接受,又称NCI分类系统,至今美国仍广泛使用。此分类只用于转移性滋养细胞肿瘤,其依据肿瘤负荷、病程长短、是否有盆腔或盆腔外扩散,分为低危组、高危组,两组差别在于治疗反应。高危组对单一药物反应不良,初治即多药联合。

血型的问题:有关滋养细胞肿瘤患者与配偶血型的报道结果尚不一致。患者与配偶血型不一致者,如,治疗后死亡率高于相一致者。B型或AB型患者在一些国家发生率较低,但患者具有这种血型,预后相对较差,而当丈夫为B型或AB型时其预后较好。来自美国、英国和新加坡的资料表明,在绒癌患者中,A型偏多,而O型较少。来自美国的资料还表明,患者丈夫的血型也为绒癌发生的危险因素,这种作用在足月产后绒癌尤为显著。在一个A型和O型比例相同的人群中,可假定不同血型的婚配的总和与相同血型婚配的总和应为一样,也即/=1。在伦敦Charing
Cross医院对115例足月产后或非葡萄胎后绒癌的婚配进行调查发现,不同/相同血型婚配的比例为2.19,提示不同血型的婚配为绒癌的易患因素。来自日本的报道,葡萄胎患者中Rh阴性患者发生率低于总体人群。至今尚无血缘性或家族史对葡萄胎发生的影响方面的报道。总之有关血型问题尚需要在世界范围内收集更多资料,有关这方面的回顾性资料也应鼓励他们总结发表。

预后良好组:

WHO推荐对葡萄胎和继发于任何类型的妊娠滋养细胞肿瘤应检查患者与其丈夫的ABO血型,可能的话还包括HLA类型。如妊娠滋养肿瘤发生于足月产后,这一孩子的血型和HLA类型也应检查。如此研究可获得有关ABO和HLA对妊娠滋养细胞肿瘤发生的预后影响的信息。也可检测葡萄胎和妊娠滋养细胞肿瘤患者血清中HLA抗体,以研究患者对HLA的免疫反应。

①病程<4个月。

免疫功能:滋养细胞肿瘤者免疫功能变化研究较少。日本报道,葡萄胎时细胞免疫功能亢进;侵蚀性葡萄胎时无明显变化;绒癌在治疗后有下降,但较其他癌病患者为好,所以提出对绒癌不能只考虑一般细胞免疫功能的激活疗法,还需研究患者的特异免疫功能,采用特异免疫疗法:有关滋养细胞肿瘤PHA皮试测定的报告中指出,葡萄胎PHA皮试红斑反应直径为mm,较良性肿瘤平均mm为小,侵蚀性葡萄胎、绒癌者则明显为小,平均为mm。PHA皮肤试验是一种迟发型的超敏反应,它与机体细胞免疫状态是平衡的,可反映机体内细胞免疫功能的状况。恶性滋养细胞肿瘤治疗前对PHA皮肤无反应或反应甚小,而治疗后临床症状消失,转移灶吸收后再复测PHA皮试,则皮肤红斑反应直径均可恢复到正常妇女皮试红斑反应直径10mm以上,与文献报道一致,PHA皮试有可能作为滋养细胞肿瘤预测其治疗效果、预后等参考指标。

②治疗前HCG<10万mU/24h尿或4万U/L血清。

8.其他
我国广西对葡萄胎病例进行病例对照调查研究发现葡萄胎病例中家庭有癌瘤史者发生率较高。江西调查结论为每年3~5月份为发生率较其他月份为高,结婚年龄小的发生率高。微量元素铜/锌比值在葡萄胎中增高,完全性葡萄胎血浆中锌含量较部分性葡萄胎为低,侵蚀性葡萄胎与非侵蚀性葡萄胎比较锌含量低,铜/锌比值最高。也有报道硒含量与滋养细胞肿瘤恶性程度呈负相关。有关微量元素与滋养细胞肿瘤发生的关系尚待进一步探讨。

③无脑、肝转移。

胎盘部位滋养细胞肿瘤是来源于中间型滋养细胞的肿瘤。细胞滋养细胞作为干细胞,经双途径分别分化成合体滋养细胞和中间型滋养细胞。中间型滋养细胞根据解剖部位不同又分为绒毛型、种植型和绒毛膜型3种亚型,各种亚型具有不同的形态学和免疫组织化学特征,并可分化为不同类型的肿瘤。

④不是足月产后。

胎盘部位滋养细胞肿瘤来源于种植型细胞,可产生类纤维蛋白,人胎盘泌乳素和大量的妊娠相关主要基础蛋白。

⑤未经化疗。

发病机制

预后不良组(具备下列任何一次者):

1.正常绒毛和滋养细胞
滋养细胞来自胚胎外的滋养层。滋养层细胞生长迅速,在胚囊表面形成许多毛状突起,称“绒毛”。

①病程>4月。

滋养层开始只有一层扁平立方形细胞,当形成绒毛时,这层细胞逐渐分化为两层。内层和间质接触,以往称“郎汉斯细胞”,现称“细胞滋养细胞
(cytotrophoblast)”。外层和子宫蜕膜接触,旧称“合体细胞”,今称“合体滋养细胞
(syncytiotrophoblast)”。

②治疗前HCG>10万mU/24h或>4万U/L血清。

经更进一步了解正常滋养细胞具有某些独特的生物学特点,这些特点更接近于恶性肿瘤而非正常组织。滋养细胞从包绕胚囊的部位离心性侵犯子宫内膜、肌层及螺旋动脉,建立子宫胎盘循环。滋养细胞因侵犯血管,在整个正常妊娠期广泛播散在血液中,主要到肺,分娩后消失。

③脑或肝转移。

被覆于绒毛膜绒毛的滋养细胞称“绒毛滋养细胞”。子宫内其他部位的滋养细胞叫“绒毛外滋养细胞”。绒毛外滋养细胞形成滋养细胞柱,从绒毛锚着的基底处横贯绒毛间隙;浸润包绕胚囊底蜕膜,形成滋养细胞壳,其部分演变成光滑绒毛的上皮层;侵犯胎盘床的螺旋动脉;浸润种植部位下的肌层。

④复发于足月产后。

滋养细胞由异源性细胞群组成,形态上有3种明确的类型,即:①细胞滋养细胞;②合体滋养细胞;③中间型滋养细胞。

⑤有化疗史。

细胞滋养细胞由均匀、多角形至卵圆形的上皮细胞组成,具单个、圆形核、胞质少、透明或颗粒状,胞界清,核分裂活跃。

预后不良组属高危病例,其预后不良。

合体滋养细胞由多核的、胞质丰富、双染性或嗜酸性细胞组成,在妊娠的头两星期内含大小不等的空泡,其中有些形成陷窝。合体滋养细胞缺乏核分裂现象,因其是滋养细胞中最分化的类型。

2.一些局部地区采纳的分类法

中间型滋养细胞大多由单个核细胞组成,比细胞滋养细胞大,但也可见多核细胞型、中间型滋养细胞呈圆形或多角形,在绒毛外可呈梭形,胞质清、丰富,双染性或嗜酸性,核呈圆形和叶状、卵圆形,染色质分布不规则,核分裂少见。中间型滋养细胞与细胞滋养细胞,合体滋养细胞具有某些共同特点,但在光镜、超微结构、生物化学及功能的特点与细胞滋养细胞、合体滋养细胞显然不同。

Lewis分类法:本法非常相似NCI分类,增加一个中危组:包括HCG
10万U/L,病程>4个月。

绒毛滋养层主要是细胞滋养细胞和合体滋养细胞。中间型滋养细胞是覆盖了上述两种细胞的形态和功能特征的独立的滋养细胞类型,其是绒毛外滋养层的主要组成。

荷兰分类法:本法分低危组高危组。

三种滋养细胞具有不同的光镜、超微结构和免疫组化特征。

高危组:足月产后;先行妊娠间隔超过12个月;有化疗失败史;有脑、肝、肾、脾及胃肠道转移;有2处以上超出子宫转移。

1.葡萄胎 是一种良性的滋养细胞肿瘤,故又称“良性葡萄胎
(benignmole)”。如前所述,葡萄胎有完全性和部分性两种;临床所见以完全性葡萄胎为多,部分性较少见。过去认为,部分性葡萄胎继续发展即成为完全性葡萄胎,两者是发展程度上的差异。近代细胞染色体研究证实,两者是不同性质的疾病。

低危组:除上述外。

临床症状:良性葡萄胎的症状常和妊娠相似,有闭经和妊娠反应。但妊娠反应常比正常妊娠早而明显,闭经6~8周即开始出现不规则阴道流血,最初出血量少,呈暗红色,时出时止,逐渐增多,连绵不断,因而病人常出现不同程度的贫血。当葡萄胎要自行排出时(常在妊娠4个月左右),可发生大出血,处理不及时,可导致病人休克,甚至死亡。在排出血液中,有时可见杂有透明的葡萄样物,如有发现则对诊断帮助很大。

3.Bagshawe预后评分 1976年Bagshawe制定了妊娠滋养细胞肿瘤的预后评分法。

在约10%病人中,除妊娠剧吐外,还可出现蛋白尿、水肿、高血压等妊娠期高血压疾病,甚至可出现子痫症状,发生抽搐和昏迷。也有发生心功衰竭。因正常妊娠很少在妊娠20周前出现妊娠期高血压疾病,如有发生应即怀疑为葡萄胎。有时病人也可有心慌气短。过去认为是合并心脏病,近年来知道是由于HCG增加导致甲状腺功能亢进。在葡萄胎中腹痛并不常见,即使有也属急性腹痛,主要发生于初孕妇子宫异常增大者。但葡萄胎将排出时,可因子宫收缩而有阵发性腹痛,此时常伴有出血增多现象。不在排出时有急性腹痛,应考虑并发症发生。葡萄胎病人肺无明显转移,但有咯血,葡萄胎排出后咯血立即消失。过去认为无重要意义,但长期随访结果具有咯血史者,将来恶变机会增加很多,应予重视。由于长期阴道流血,子宫内常有轻度感染,因而病人可出现低热和白细胞升高。

4.葡萄胎的低危、高危区分
1979年在香港召开的国际滋养细胞肿瘤会议上将妊娠滋养细胞肿瘤分期中的葡萄胎列为0期,其中又分0-A低危,0-B高危,高危者系指子宫大于停经月份,血HCG>10万U/L,黄素囊肿直径>6cm,年龄>40岁,妊高症、凝血障碍、以往有滋养细胞肿瘤史、甲状腺功能亢进和滋养细胞栓塞。

部分性葡萄胎的临床症状和早期流产相似。

5.WHO预后评分
1983年世界卫生组织专家组对:患者年龄;种族;妊娠数目;间发病(intercurrent
disease);ABO血型;肿瘤标记物;先行妊娠结束至开始化疗间隔时间;先行妊娠;转移部位;肿瘤大小;转移灶数目;以往治疗;肿瘤的淋巴细胞增殖;病人免疫状态等多方面进行研讨,然后制定预后因素评分表。有WHO评分系统在具体预后因素项目的数值因有些不确切,国内外一些作者均自行改动,此未得到公认,所以均不能代替WH0原评分系统,只是一些作者个人的任意改动。

临床体征:在妇科检查时,葡萄胎子宫常比相应月份子宫为大。但葡萄胎在早期时,往往增大不明显。为此,不能单纯以子宫是否异常增大作为诊断葡萄胎的依据。如有异常增大,有助于葡萄胎的诊断。反之,不能除外葡萄胎的可能。除子宫增大,检查时还可发现子宫比正常妊娠子宫下段宽而软,易因激惹而收缩。同时子宫即使已有4~5个月妊娠大小,仍不能听到胎心、胎动或摸到胎肢。近来,由于A、B超声设备的更新技术人员检查经验的积累,病人就诊时间提前等因素,使确诊葡萄胎的时间大大提前,大多数患者于妊娠早期就能明确诊断。

6.FIGO分类标准
国际妇产科联盟的分类适合转移和非转移妊娠滋养细胞肿瘤。此分类基本同宋鸿钊教授按解剖部位分期法,也与FIGO对其他妇癌分期标准相一致,1992年被FIGO修订后采纳。其分期如下:

在子宫一侧或两侧常可摸卵巢黄素化囊肿(lutinizcng cyct of
ovany)。但如黄素化囊肿较小或隐藏在子宫后则不易摸到。黄素化囊肿易发生扭转,破溃时也可引起腹内出血,或导致腹水。

Ⅰ期:病变局限于子宫。

部分性葡萄胎子宫常不见明显增大,黄素化囊肿也较少见。

Ⅱ期:病变超出子宫,但局限于生殖系统。

胎儿情况:在完全性葡萄胎中,一般找不到胚胎或胎儿和胎盘等组织。在部分性葡萄胎中,则可见到发育不良的胚胎及胎盘等组织。在双胎妊娠中,偶可见一胎已变为葡萄胎,而另一胎为正常胎儿或死亡胎儿受压而成一纸样胎儿(fetus
papyraceus)。正常胎儿也有出生存活的。

Ⅲ期:病变累及肺,伴或不伴生殖系统受累。

残余葡萄胎:葡萄胎排出不净,部分葡萄胎组织残存宫内,可使子宫持续少量出血,子宫复归欠佳,血或尿内HCG测定持续阳性。但如再次刮宫,将残存葡萄胎组织刮净,所有症状和体征均迅速消失,HCG即转正常,这种情况称“残存葡萄胎(residualmole)”,一般无严重后果。但由于长期流血,也易发生宫内感染,处理也应极为小心。

Ⅳ期:所有其他部位转移。

持续性葡萄胎和恶变:如上述情况经再次刮宫,仍未见症状和体征好转,血或尿内HCG持续3个月仍阳性,不降,则称为“持续性葡萄胎
(persistent
mole)”。部分持续性葡萄胎虽过一定时期,可自行转为正常。但我国情况多数在不久后即出现血或尿内HCG含量上升或出肺或阴道转移,则明确已发生恶变。应及时处理。根据北京协和医院统计,良性葡萄胎恶变率为14.5%,和国外报道恶变率相近。40岁以上妇女恶变机会将更高。

各期再分:无高危因素;具有1个高危因素;具2个高危因素。

转移问题:有人认为,良性葡萄胎也能发生阴道或肺转移。部分病人在葡萄胎排出后转移可自行消失,但这种情况比较少见,论证依据也不足。有的病例转移暂时“消失”不久又复出现,就成为侵蚀性葡萄胎。这些情况事前很难预料。因之,如有转移应按恶性处理,似对病人较为有利。

高危因素:治疗前HCG≥10万U/L;病程≥6个月。

重复性葡萄胎:一次葡萄胎之后,再次妊娠又为葡萄胎并不少见,称“重复性葡萄胎
(repeat mole或recurrent
mole)”。文献报道发病率为葡萄胎病人的2%~4%。国外报道最多有连续达10多次者,但资料不可靠。根据北京协和医院统计,葡萄胎病人发生率为3.7%其中3例连续3次,7例连续2次。另外笔者在院外曾见到4例连续5次,其中有的中间有足月分娩或流产。再次葡萄胎恶变机会并不增加,甚至还较少,原因不明。山东省临沂地区报道一家姊妹3人均连续有3~4次葡萄胎。国外也报道2例。家谱分析,葡萄胎的发生有家族性,问题可能在女方。

以上各种妊娠滋养细胞肿瘤评分预后系统也均并不理想,现有评分法也不统一,主要是:

死亡率:自输血术和抗生素药物发明以及刮宫时改用吸宫术后,上述前3项的并发症已显见减少。但仍偶见急性肺栓塞和肺源性心脏衰竭的报道。前者发生主要是用了缩宫素或前列腺素引产或为减少刮宫时出血,在刮宫时宫口未开,过早应用上述两素以加强子宫收缩,迫使小葡萄珠进入子宫壁血窦中去,引流而至肺,阻断在肺小动脉中。应引以为戒。

评分方法不一:Bagshawe评分原为0,10,20,40分制;Goldstein改为0,1,2分制;WHO改为0,1,2,4分制;香港大学又改为3分制。

2.侵蚀性葡萄胎
多继发于葡萄胎之后。也有报道在葡萄胎排出之前,已有侵蚀子宫肌层或发生远处转移。同时,认为这是原发的侵蚀性葡萄胎。事实上,这些病例多发生于未及时清宫的晚期葡萄胎,仍属葡萄胎发生恶变。侵蚀性葡萄胎原发于子宫的病灶切除后,有时转移灶可自行消失,但不多见。有的暂时消失后,在一定时间又再出现。这些变化事前很难预测。因此,凡出现转移者均应及时治疗,不要等待自然消失,将贻误治疗的机会。有时子宫原发灶亦可自行消失,但转移灶继续发展仍可导致病人死亡。

危险因素选用:大多同意并采用WH0年龄因素,也有不采用者;肿瘤大小不同评分;判断肿瘤大小的方法未解决。

侵蚀性葡萄胎虽有一定恶性,但恶性程度不高,在应用有效化疗药物治疗前,单纯子宫切除,死亡率均为25%。采用化疗后,可以做到无死亡。

化疗史的含义:不同看法,评分也不一。

临床症状:侵蚀性葡萄胎主要临床表现常是在葡萄胎排出后,阴道持续不规则出血,血或尿内HCG含量持续不正常或一度正常又转不正常,胸部X线摄片或肺CT可见肺内有小圆形阴影。如有阴道转移,则可见有紫蓝色结节。

ABO血型:不统一。

自葡萄胎恶变为侵蚀性葡萄胎,相隔时间不一,有如上述的在葡萄胎排出前已变恶性,也有如前节所述的葡萄胎排出后只是血或尿内HCG,持续不下降,所谓“持续性葡萄胎”,经过一定时候再出现转移的。有的病例在葡萄胎排出后可先有几次正常月经,然后出现闭经、再发生阴道出血和转移。临床上常误把这次闭经认为是再次妊娠。也有在葡萄胎排出后,月经转正常并再流产或甚至足月产1次,以后出现恶性变。这时很难区分这恶变是继发于葡萄胎或最近的这次流产或足月产。总之,葡萄胎发生恶变时间是长短不一,潜伏期是多变多样的。

其他因素:手术因素也有作为危险因素。

澳门新葡亰平台游戏,侵蚀性葡萄胎侵蚀子宫肌层、穿破浆膜,可引起腹内出血,发生急性腹痛。但更多见的是葡萄胎在即将穿破浆膜时,大网膜常先移行过来,黏附于出血处,出血缓慢,只在大网膜中形成血肿,病人只有感觉轻微腹痛。如侵蚀性葡萄胎侵入阔韧带内,则在阔韧带可形成巨大肿物。

高危定义不统一:有分低危、高危;有分低危、中危、高危。

侵蚀性葡萄胎如绒癌一样,很早就可以发生转移。但常见于阴道和肺、偶见于脑,其他脏器转移则少见,原因不明。阴道转移如破溃可出现阴道大出血。肺转移也可使病人有咯血。但转移一般并不广泛,很少出现胸痛或气短。如有出现,应注意心脏是否有右心衰竭问题。发生脑转移病人可出现一些神经性症状,甚至抽搐或昏迷。因此,侵蚀性葡萄胎临床表现,比良性葡萄胎更为复杂。

肿瘤评估及预测问题:子宫肿瘤大小何种方法来检查判断?肺转移灶检查方法以X线或CT判断;肺部微小转移问题;CT对脑转移的漏诊问题。

妇科检查:侵蚀性葡萄胎病人子宫常有增大,其大小常和宫壁病变大小有关,但也有子宫内病变不大,而子宫异常增大的。这可能是由于大量雌激素刺激,子宫肌层增厚所致。子宫上病灶如已接近于浆膜面达一定大小时,可触到该处子宫向外突出,质软且有压痛。检查不慎可导致急性破溃出血,故宜慎行。

理想的妊娠滋养细胞肿瘤预后评分系统应符合如下各点:①能估价疾病及其分布;②指导决定初次治疗;③个体生存情况。

3.绒毛膜癌
是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤。绝大多数绒毛膜癌继发于正常或不正常妊娠之后,称“继发性绒癌
(secendarychoriocar-cinoma)”或“妊娠性绒癌 (gestational
choriocarcinoma)”。主要发生于生育年龄妇女,是由妊娠时滋养细胞发生恶变而成。但也有极少数绒癌发生于未婚女性或男性青年,常和卵巢或睾丸的恶性肿瘤(如生殖细胞瘤,睾丸细胞瘤等)同时存在。这是病人自己在胚胎时原始生殖细胞异常分化的结果,称“原发性绒癌
(pnimary choriocarcinoma)”或“非妊娠性绒癌 (non-gestational
chriocarcinoma)”。这两类绒癌在病理形态上无明显差别,但从发生学或组织来源观点看,原发绒癌系来自自身一代的滋养细胞,妊娠性绒癌系来自下一代的滋养细胞。从免疫性看,妊娠性绒癌是有丈夫细胞成分在内的异体细胞变成的肿瘤,具有较强的免
疫源性。原发性绒癌和其他肿瘤一样,系自体细胞变成的肿瘤,免疫原性弱。由于这两类绒癌临床表现亦不一样,现分开予以叙述。

现今各种分类法均不能完全满足上述要求,所以仍需共同努力,以日趋完善。

另文献报道,尚有另一种类似绒癌的滋养细胞肿瘤,在胎盘原位发生,称“胎盘部位滋养细胞肿瘤(plancental
site trophoblastic
tumor,PSTT)”。由于这类肿瘤报道不多,多数人尚不太熟悉,也有认为和绒癌不全相同,故另立一类将于第九节加以专题叙述,在此只介绍妊娠性和非妊娠性绒癌。

7.2000年FIGO关于GTT分期与预后评分新标准
改善了一些原临床应用过程中的脱节现象。

妊娠性绒癌(gestationalchonocarcinoma):

修改后:①ABO血型作为影响预后因素被删除;②肝转移的评分由原来2分上升为4分;③总评分<6分者为低危患者,≥7分为高危患者,删除了中危评分,因为中危者也需进行联合化疗,故不再单独列出。

①前次妊娠:在妊娠性绒癌中前次妊娠可以为葡萄胎,也可以为流产(包括异位妊娠,人工流产和稽留流产或足月产及早产),说明绒癌可以继发于正常或不正常妊娠。但继发于前次妊娠的几率,文献报道很不一致。这和诊断标准和统计方法有关。如绒癌诊断不十分严格,包括3部分的侵蚀性葡萄胎在内,则前次妊娠为葡萄胎发生率就可明显增加。又如有人指出,如将所有病人统计在内,则前次妊娠为葡萄胎∶流产∶足月产的比例2∶1∶1,但是仅将死亡病例进行统计,则比例就成为1∶1∶1。此外,影响这种统计数字的还有一个问题,即是有不少病例前次妊娠为足月产或流产,但有葡萄胎史,在这种情况下,有人认为前次妊娠为足月产或流产,而有人认为绒癌是继于葡萄胎,因而统计结果就不同。据北京协和医院资料自1949~1975年共收治绒癌429例,其中有15例前次妊娠性质不详。其余414例中,凡有葡萄胎史者均列入继发于葡萄胎者共284例,占69.1%,而继发于流产或足月产者分别为15.7%和15.2%。如将有葡萄胎史者仍依末次妊娠分析,则继发于葡萄胎、流产和足月产的数字分别为56.8%,18.1%和24.1%。总的看来绒癌继葡萄胎而来的占总数的半数以上(上述数字中流产75例中有4例宫外孕,12例人工流产;在足月产100例中有4例早产,尚有1例绒癌合并妊娠)。

临床诊断时应结合解剖分期与预后评分,如一患者绒癌脑转移,预后评分为16分,则诊断时标注“绒癌Ⅳ期:16”。该分期与评分标准更客观地反映GTT的实际情况,在疾病诊断的同时,更加简明指出患者的分期之外的病情轻重及影响预后的危险因子。

②潜伏期:前次妊娠至发病其中时间间隔并无一定,文献有报道(Acosta-Aizon,1995)有所谓“直接绒癌”,即初次妊娠就有绒癌,中间无间隔期,也无前次妊娠史。也有报道间隔可长达17年的。但这些报道的证据均有争

8.病理学与预后的研究
早在1947年Herting和Sheldon提出葡萄胎组织学6级分级有预后意义以来,有关价值一直存在争议,近来Genest等又按上述标准进行回顾性分析,结果提示随后的临床过程、自然缓解率、滋养细胞肿瘤持续存在、肿瘤转移、化疗耐药和生存率均无显著统计学差异。组织分级并不能对用现代监测和治疗方法管理的病人提供有用的预后资料。1972年,Elston和Bagshawe也提出病理组织学的3级分级法。北京协和医院按此标准进行分析,结论为细胞增生不同,恶变率似有差别,但差异无显著性,无统计学意义,特别是无增生者也有发生恶变,因此也难以说明细胞增生和分化程度与恶变有什么关系。

论。据北京协和医院资料,葡萄胎发生绒癌的潜伏期在1年以内占1/10。而流产和足月产的潜伏期在1年以内占1/2。最长一例潜伏期为13年,是一例葡萄胎,在当时外院已切除子宫。在我院资料中未见有直接绒癌者。4例绒癌合并妊娠者均有前次葡萄胎史。

至于恶性滋养细胞肿瘤病理学上有关细胞滋养细胞和合体滋养细胞两者比例与预后的关系也有不同意见。E1-ston
1973年认为其与预后无关,而1951年Sutherland认为细胞滋养细胞过多是恶性度增加的标志。浙江医科大学附属妇产科医院对恶性滋养细胞肿瘤正常和肿瘤组织交界外的淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、单核细胞等浸润进行观察,发现组织反应强度与预后有一定影响,反应显著者预后良好。

③症状:绒癌在临床上常见症状为葡萄胎、流产或足产后,阴道有持续不规则出血,量多少不定。有时也可出现一时期正常月经之后再闭经,然后发生阴道出血,此时和一般流产极易相混。有人还因而把闭经认为一次流产,绒癌是继发于这次流产。如绒癌未及时发现,也可合并再次妊娠。则可表现为妊娠中反复出血,因而误诊为先兆流产或前置胎盘。出血量多少也不一定,但以经常反复大出血为多。

恶性滋养细胞肿瘤的病理与预后有一定关系,如:

④体征:检查时可发现阴道有酱色而特臭的分泌物,子宫增大、柔软,形状不规则。有时可发现宫旁两侧子宫动脉有明显搏动,并可触到像猫喘样的血流漩涡感觉,这是因为宫旁组织内有转移瘤或已发生动静脉瘘(arteriovenousqistala)。有时也可探到双侧卵巢肿大的黄素化囊肿,但不如在葡萄胎中常见,也没有葡萄胎那样大于手拳的。

细胞反应:指病灶周围存在的淋巴细胞、组织细胞、浆细胞等单个核细胞浸润,可分为:

长期阴道出血可使患者发生严重贫血。大出血时可使病人发生休克。肿瘤在体内多处破坏,大量消耗,也可病人极度衰弱,出现恶病质,这也是病人死亡原因之一。这种肿瘤也极易感染,可早期出现体温升高及蛋白尿等。

无反应:病灶周围无上述细胞。

子宫内肿瘤穿破浆膜可引起腹腔出血,但多数在将穿破时大网膜即移行过来而黏于破口处,因而出血缓慢,而在腹腔内或盆腔中形成血肿。如肿瘤破入阔韧带内,可在阔韧带内形成血肿,严重的可沿腹膜后间隙,上达至肝或脾区(侵蚀性葡萄胎也可发生这种情况)。

轻度反应:少数上述细胞,分散在病灶周围。

绒癌发生转移后,则因转移部位不同而发生不同的症状。如阴道转移破溃出血可发生阴道大出血,检查时可见阴道有一个或数个大小不一的转移结节,以阴道下段前壁或尿道口为多见。如发生脑转移可出现头痛、喷射性呕吐、抽搐、偏瘫以及昏迷等。如发生肺转移,则病人可有咯血、胸痛及憋气等,肺部X线摄影或肺CT可见有肺转移阴影。肝脾转移可出现肝脾肿大以及上腹胀闷或黄疸等,破溃可出现腹腔内出血,形成急腹症。如在肝包膜内出血,则可突然触到肝脾肿大,并有压痛,如潜在包膜破裂可能而再形成腹内出血。消化道转移可出现呕血或柏油样便。肾转移可出现尿血等。严重者一处出血即可致病人死亡。但最常见的死亡原因则为脑转移。许多病人入院时主诉常是一些转移瘤的症状,如不注意常可误诊为其他疾病,特别是不少病例子宫原发灶消失而继发转移发展时,更易引起误诊。原发灶在子宫内消失,而继发转移发展的原因目前尚不清楚。有说是由于子宫局部的抵抗力增强的结果,但有待证实。原发灶消失而继发转移发展而致病人死亡的并不鲜见,约占病例总数的10%。所谓母瘤切除后,子瘤可以自然消失,在绒癌中未见有明确的报道。

中度反应:较多上述细胞,分散在病灶周围。

异位绒癌(ectopic
choriocarcinoma):主要指原发于子宫以外的绒癌,而不是由子宫绒癌继发转移至输卵管或卵巢所形成的转移癌。这种情况文献上虽有报道,但不多见,有的也有待证实。

重度反应:大量上述细胞,分散在病灶周围。

输卵管或卵巢绒癌:可以是输卵管或卵巢妊娠后滋养细胞发生恶变而形成。因此,也属妊娠性绒癌的一种。妊娠性卵巢绒癌需和非妊娠卵巢绒癌相区别。后者常合并其他卵巢生殖细胞病部分。妊娠性输卵管或卵巢绒癌,由于所在部位的关系,易于出现症状,但由于组织学特点,较易侵入血管而早期出现转移。因此,死亡率极高。异位绒癌的诊断必须有病理证明。

两种细胞比例。

胎儿绒癌(fetal
choriocarcinoma):绒癌合并症妊娠时,不仅在妊娠期可发生大出血,误诊为流产或前置胎盘,分娩时出血也可很严重。由于胎盘常被肿瘤侵蚀,通过脐带血运,胎儿也可发生绒癌。其转移途径是通过脐静脉。一方面经肝门静脉或经肝静脉形成肝转移。另一方面,经脐静脉和静脉导管经下腔静脉而进入右心。此时由于胎儿房间隔卵圆孔尚未闭合,癌细胞即由右心房直接进入左心房,经左心室而由主动脉扩散而分布至全身各器官,形成各个部位的转移。由于此时血流很少进入肺脏,故胎儿绒癌肺转移很少见。这是胎儿绒癌和成人绒癌不同之处。

病灶中新鲜出血程度。

胎儿发生绒癌后,有的在宫内死亡,但也可以为活产而于新生儿期死亡。有的是由于发现了胎儿绒癌,进一步检查胎盘和母亲,才发现母亲为绒癌。胎儿绒癌并不多见,北京协和医院共收治4例(占此期间收治绒癌病人429例中的1%)。

滋养细胞增生程度。

非妊娠性绒癌:非妊娠性绒癌也称原发性绒癌(primary
choriocarcinoma),是一种极少见的绒癌。不仅在女性中出现,也可在男性中出现。原发灶可在生殖系统内,也可以发生在生殖系统外:发生于生殖系统内的多见于男性的睾丸和女性卵巢。发生于生殖器官外的男性常多于女性。据各方面报道,原发部位有纵隔、腹膜后、腹腔、盆腔、肺、食管、胃、肝、膀胱、肾以及颅内等处。

浙江医科大学附属妇产科医院于20世纪70年代末对化疗病人作子宫切除者也进行上述研究观察,结果为病灶周围有显著反应者其预后为好,经化疗后病灶中仍以合体滋养细胞为主者,结合HCG下降不明显,应考虑耐药;病灶中出血程度反映肿瘤细胞穿透、浸润、破坏能力强,也与恶性程度及预后有关;化疗后病灶中滋养细胞增生仍以Ⅱ、Ⅲ级为主者,则预后也差。

非妊娠性绒癌在病理形态上与妊娠性绒癌基本相同。也存在细胞滋养细胞和合体滋养细胞,也可见到从细胞滋养细胞过渡到合体滋养细胞的中间型细胞和瘤巨细胞。即使在电镜下,细胞在形态上也未见有明显的不同。所不同的是在非妊娠绒癌中,发生在卵巢的常可见有卵巢生殖细胞肿瘤同时存在,常见的为无性细胞瘤(dyzgezminoma)、畸胎瘤、内胚窦瘤(endolevma
aimuotumor)、精原细胞瘤等。绒癌组织在这些肿瘤中所占的成分,各不相同。在多数病例中,绒癌只占其中极小一部分。但也有肿瘤为大部分绒癌组成,其他肿瘤只占极少部分,甚至肿瘤中全部为绒癌而无其他肿瘤组织。这种情况称为“单纯性原发绒癌”,但更为少见。

9.细胞及分子遗传学与预后的研究
有关研究提出杂合性葡萄胎比纯合性葡萄胎有较高的恶性潜能;XY核型葡萄胎发生转移和恶变率均较高。近来采用流式细胞计数和显像式细胞计数方法对诊断、分型及推测预后有帮助。近来又用多聚酶联反应分析滋养细胞肿瘤DNA以推测其预后。

非妊娠性绒癌和妊娠性绒癌一样,极易在早期就通过血运发生广泛转移。最常见的转移为肺,其次为脑、肝、脾、肾、胃肠等。如绒癌原发于纵隔或腹膜后,则淋巴转移的机会较妊娠性绒癌为大,颈部淋巴结常见肿大(这可能和合并存在的生殖细胞有关)。有些病人原发绒癌病灶不大,但转移广泛,发展迅速而致病人于短期内死亡。

10.化疗对预后的影响
不同化疗药物对滋细胞肿瘤的敏感性不一,采用化疗的具体方案,单一或联合用药,化疔剂量,是否正规化疗,化疗间隙时间,疗程不足,有否巩固化疗,化疗过程中HCG下降程度,药物副作用而影响化疗,化疗抑制免疫功能等多种因素的对预后优劣有关。

非妊娠性绒癌的组织来源,已逐步取得一致意见,绒癌组织来源于原始的生殖细胞。由于某种不明原因,出现异常分化和发育,产生了多种生殖细胞肿瘤。向性腺方向异常发育则为无性细胞瘤和精原细胞瘤;向多能性方向分化,发生在胚体的,就形成胚体畸胎瘤(包括成熟的和未成熟的),如发生于胚外则可形成内胚窦瘤和非妊娠绒癌。原始生殖细胞在向尾部运行中,部分细胞停留在半途,以后发生异常分化即在纵隔或腹膜后形成畸胎瘤和绒癌等肿瘤。这学说不仅说明了原发绒癌的组织来源,也说明了为什么原发绒癌常和各种生殖细胞瘤同时存在。因此,这学说已为多数学者所接受。

11.HCG值与预后的关系
从HCG对滋养细胞肿瘤的诊断、治疗和预后的作用来看均为理想的肿瘤标记物。当存有活的肿瘤细胞时,HCG会不断产生,对滋养细胞肿瘤的随访价值甚大。HCG值升高提示有增生或恶变,比临床症状出现及X线要早数周至数月。Goldstein把葡萄胎清宫后HCG下降曲线分为4型。

非妊娠绒癌的临床表现和妊娠性绒癌则很不相同。妊娠性绒癌的均发生于生育年龄妇女,并有既往妊娠史。而非妊娠绒癌则多见于青春期发育男女或甚至儿童期。由非妊娠性绒癌的滋养细胞也同样能产生绒毛促性腺激素HCG等糖蛋白激素和雌激素等类固醇激素,男性病人常可出现乳房肿大、睾丸肿胀(曲精细胞和睾丸间质细胞增生)。青春发育期女子可有性早熟和乳腺增殖现象。也由于非妊娠性绒癌常合并其他生殖细胞肿瘤,除了绒癌部分发生转移,造成各种症状外,尚可因其他肿瘤的发展而产生更多的其他症状。因而临床表现也更为复杂。

Ⅰ、Ⅱ型在8周内下降至正常。Ⅲ型HCG降至正常或某一水平后又迅速上升,Ⅳ型HCG始终处于高值且持续上升。Ⅰ、Ⅱ型曲线的患者呈良性经过,后二型称之为持续性滋养细胞疾患。

①根据多数报道,非妊娠性绒癌的临床表现如下:

日本妇产科学会提出葡萄胎排净后HCG下降要分两型:顺利型,其标准为免疫试验尿中HCG值在第5周时为1000U/L以下,8周时为100U/L以下,11周时为20U/L以下;如HCG高于以上标准,则为非顺利型。对滋养细胞肿瘤接受化疗者而言,并不是仅根据一两次HCG值来决定,而是应重视分析每个病人的HCG动态变化,Goldstein认为接受化疗病人每周应测1次HCG,如HCG滴度在化疗18天内下降1个对数,就不必再进一步化疗,如果HCG下降小于1个对数或虽下降1个对数值,但仍滞留在高值,持续3周以上或再次上升,则需继续化疗。

A.原发睾丸绒癌的典型症状:睾丸肿大、质硬、有时也可有红肿疼痛或鞘膜积液;腹股沟及下腹部下坠感或坠痛;一侧或双侧乳腺肿大。

12.避孕药与预后之关系
有关这一问题至今仍有不同意见。Stone等报道1976~1979年资料认为:①葡萄胎后使用口服避孕药可迟缓HCG的下降;②口服避孕药者,HCG未达正常时,可能增加化疗的机会;③另外恶变率也比未服避孕药组高,所以认为口服避孕药对葡萄胎清宫术后患者来说是不安全的,对其预后不利,故不主张使用。与Stone相反的报道有在葡萄胎HCG下降期间使用口服避孕药是安全的报告。也有认为在治疗期间口服避孕药增加化疗药物的耐药性和增加以后复发的危险,所以在治疗结束6个月内不用避孕药。也有认为含有雌激素成分联合口服避孕药有使HCG下降缓慢的危险,则可用单纯孕激素制剂的避孕药,直到HCG不能测得后再改用联合口服避孕药。

B.原发卵巢绒癌典型的症状:青春期前女子可有性早熟和乳房胀大;成年妇女可有月经不调,闭经或功能性子宫出血或不规则阴道出血;下腹肿胀,有时有腹水增长。检查可摸到盆腔肿物。

最近Deicas等对葡萄胎后避孕及其避孕方式以及其他预后因素与发生滋养细胞肿瘤之间的相关性进行研究,多次分析表明,避孕方式在葡萄胎预后中是重要因素,未避孕组发生肿瘤是口服避孕药的19.6倍,工具避孕药是口服避孕药的3倍多,未避孕组是工具组的6倍。口服避孕药雌激素剂量高低与肿瘤发生间无显著相关性。其结论为葡萄胎排除后口服避孕药可明显降低滋养细胞肿瘤的发生工具避孕或宫内避孕器与肿瘤发生无显著相关性。口服避孕药的保护作用可能是抑制LH,使其和HCG的交叉反应减少;或抑制促性腺激素,减少滋养细胞组织增生;或由雌孕激素直接发挥药理作用。

C.原发纵隔绒癌的典型症状:咳嗽、咯血;胸痛、气促;女性乳房和声音嘶哑。如发生转移,则依据转移部位而出现一些相应的症状。

13.其他免疫组化或细胞因子测定与预后的关系
近年有关免疫一组化或细胞因子测定与预后关系的研究也逐见报道,如前已提及的金属蛋白酶过度表达可作为预测葡萄胎预后、有无恶变的重要指标之一。白介素、表皮生长因子和血管内皮生长因子等检测对预后、转归的预测也均有一定意义。

②非妊娠性绒癌诊断比较困难。多数病例是手术或尸检取得标本进行病理检查才发现。但如对这类肿瘤提高认识,凡青年男女患有睾丸或卵巢生殖细胞肿瘤或患有纵隔或腹膜外肿瘤时,应进行一次血或尿HCG测定。如阳性也可在术前作出诊断。但对生育年龄妇女还应和妊娠性绒癌相区别,以免误诊为非妊娠性绒癌。为了寻找其他肿瘤的成分,明确非妊娠性绒癌,所有标本作病理切片时,必须十分仔细,每隔一定的距离即应切片一张。

14.临床有关问题与预后的关系

③非妊娠性绒癌治疗效果较差,远不如妊娠性绒癌的效果,主要原因有四点:

影响临床预后及易造成复发的治疗、诊断、检测、手术、药物、机制和免疫力问题:①疗程不足;②未巩固化疗;③未选用敏感化疗药物;④药物治疗剂量不足;⑤化疗方案组合不合理;⑥HCG高、下降缓慢;⑦广泛转移;⑧顽固巨大病灶;⑨错失手术时机;⑩化疗反应剧,未能坚持化疗;?经济因素;?免疫功能低下;?检测手段不先进,造成误诊、漏诊,或误认为已达治愈标准者;?药浓度和药代动力学等因素均可造成患者治疗不及时、诊断不准确、达不到治愈而致疾病进展或成为耐药、复发等而影响患者预后。

A.妊娠性绒癌细胞成分有部分来自男方,免疫源性强,化疗药物杀死大部分癌细胞后,剩余的细胞即可由机体的免疫力加以处理。而非妊娠性绒癌则癌细胞来自自身,免疫源性差,化疗后剩余细胞无法继续消灭,很易复发,效果较差。

耐药妊娠滋养细胞肿瘤的预防:预防高危、耐药病例应诊断及时、准确,治疗应及时,初治及初治化疗方案十分重要,也应药量足够,使自然耐药细胞和获得性耐药细胞减少,化疗也应足够疗程,随访时注意个体化,化疗中采用辅助治疗,减少反应和毒性反应,保证按时治疗。

B.非妊娠性绒癌含有其他肿瘤细胞和绒癌多种成分:现有治疗绒癌的化疗方法,不一定也对其他肿瘤有效,因此,化疗后绒癌可以获得控制,而其他恶性肿瘤发展,仍可致病人死亡。

化疗时选用有效药物,放线菌素D及氨甲蝶呤一致公认是治疗妊娠滋养细胞肿瘤的最有效药物,VP16213、DDP、Taxol、Ifosfamide也是有效的细胞毒药物;参考评分系统,低危者可单一药物化疗,中危者采用联合化疗,高危者采用强有力化疗。

C.非妊娠性绒癌比较少见,很多医生对此认识不足,难以在早期作出诊断,很多病例住院时已到晚期,有的尸检才确诊,已失去了治疗的机会。

总之,遵循上述各点,则可预防耐药的发生,对改善预后有益。

D.由于迷信于这类肿瘤难以治疗,即使早期作出诊断,也很少有人去积极处理,因而难以取得效果。

减少复发,改善预后:临床治疗后常遇复发病例、其与上述所提及的影响预后的14个因素有关,复发后使生存机会减少,也给治疗增加困难,其预后更差。为减少复发,改善预后,在临床上与预后评分有关,与治疗后肿瘤抑制时间有关,放射检测、超声等影像学检测均不能作为化疗后抑制状态的可靠手段,β-HCG也并不能代表疾病完全抑制,当β-HCG时,体内还有104~105的肿瘤细胞,相当于0.1cm直径肿瘤,所以β-HCG仍要巩固化疗,可根据WHO预后评分,低危、中危病例巩固1~2个疗程,高危病例至少巩固3个疗程,否则一旦复发,则治疗困难,预后也差。

但是事实上,如果我们能对此症提高认识,早期作出诊断,并采取积极措施,疗效是可以改进的。我院自1949年以来共收治18例非妊娠性绒癌,经积极治疗有8例治愈,有的存活已超过25年,这种情况国外也有不少报道。

预防GTT发生耐药复发的关键是诊断和治疗及耐药机制的研究,随访的个体化等。另外,避免和消除产生GTT耐药和复发的临床因素,准确评估GTT化疗后的反应,开发新的更有效的化疗药物及化疗方案,加强巩固治疗,预防高危转移性GTT,对减少耐药和复发性GTT也很重要。

4.胎盘部位滋养细胞肿瘤

胎盘部位滋养细胞肿瘤大多呈良性临床经过,仅10%~15%预后不良,一般认为有下列高危因素者预后为差:①前妊娠为女胎;②核分裂>5个/10HPF,但核分裂不高并不一定预后良好;③出现大片坏死与出血;④出现大量透明细胞;⑤血清β-HCG阴性或低度升高,但β-HCG染色阳性更具有进展性;⑥合并足月妊娠;⑦子宫外转移。
保健护理

前次妊娠性质:根据北京协和医院董淑英收集53例文献报道:60%继发于足月产,25%继发于流产,13.6%继发于葡萄胎和我国绒癌统计学数字相比,24%继发于足月产,18%继发于流产,60%继发于葡萄胎,两者有明显的差别。

因恶性滋养细胞肿瘤病人皆为女性,情感相对脆弱,并随着时间的延长还会出现各种并发症。病人不仅要忍受身体上的痛苦,而且还要接受来自经济、家庭或其他各方面的压力,因此,她们有着各种复杂的心理状态。做好心理护理是化疗病人接受化疗最基本的护理,并起着决定性的作用。首先为病人提供安静、舒适、整洁的环境,阳光充足,空气清新,室温18~20℃,湿度50%~60%。避免不良刺激,消除病人恐惧感和陌生感。恶性滋养细胞肿瘤病人的心理状态十分复杂,忧伤、愤怒、恐惧、悲伤、消沉、痛苦等始终贯穿其心理反应的全过程。护理人员要重视病人的心理特点,加强护患沟通,对病人要同情、鼓励、关爱、安慰,认真做好化疗前、后的健康宣教,消除其恐惧心理,让病人在轻松愉快的心态下接受化疗。多和病人聊天、拉家常、讲故事等,分散其注意力,请已治愈的病人现身说法,交流体会,调节和控制病人的情绪,以最佳的心境接受治疗和护理。

潜伏期:即前次妊娠终止至出现本病症状的间隔时间。根据董淑英收集53例报道,43例有明确的潜伏期,绝大多数为2年内。最久1例潜伏期为15年。也有1例无潜伏期,患者孕30周开始阴道流血,孕35周剖宫产1男孩,子宫肌层活检为本病。

预防
滋养细胞肿瘤至今由于真正的病因不清楚,故迄今尚无预防葡萄胎发生的有效措施。

症状和体征:主要症状为闭经和阴道出血,闭经发生率为74%,多数发生于妊娠终止月经恢复正常后,闭经时间1个月~1年不等,阴道不规则出血发生率为78%。多为少量连续出血,少数病例出血较多。

1.实行计划生育
一般来说我国实行计划生育,控制人口增长,采取了一系列的避孕措施,积极开展优生优育工作,对减少和降低葡萄胎的发生及其恶变也起到积极作用。

有报道瘤组织侵蚀肌层至浆膜而穿破出血,也有报道瘤组织向阔韧带和卵巢转移。个别也可像绒癌一样,经血行广泛转移,可多处出现转移病灶。

2.预防性子宫切除
因为恶性滋养细胞肿瘤除局部浸润外,主要通过血行播散,所以对子宫切除方法也并不能完全防止恶变,国外也有报道采用剖宫或子宫切除以后恶变机会增多。1989年第四届世界滋养细胞疾病会议上菲律宾报告1619例葡萄胎,其中预防性子宫切除、化疗加子宫切除共404例,子宫标本病检为恶性及随访后恶变仅35例,恶变率占总数的2.2%,比1976~1982年报告的恶变率7%为低。认为采用上述两措施,可降低葡萄胎后滋养细胞肿瘤的发生率。

盆腔检查半数以上有子宫增大,因而易误诊为妊娠。

3.预防性化疗
预防性化疗药物均有一定毒性,需要住院进行,费用较大,为预防15%左右的病人发生恶变而对所有患葡萄胎者均进行化疗,需费很大力量,承担一定风险,是否合理值得慎重考虑,不宜将预防性化疗列为常规。根据北京协和医院的经验,只对一些恶变机会较大的病例进行预防性化疗,如年龄>40岁,吸宫前子宫大于停经月份,HCG值异常高者,葡萄胎排除后仍有症状,HCG一度下降又持续上升者或来自偏僻地区又无定期随访可能者,则可予考虑。目前多数均不主张对所有葡萄胎病人给予预防性化疗,而主张在HCG监护下,根据葡萄胎排出后的HCG水平,子宫的大小。有无黄素囊肿,病人的年龄等决定是否给予预防性化疗。

5.恶性滋养细胞肿瘤的临床分期
国内外对绒癌和侵蚀性葡萄胎的诊断标准已渐趋一致,但对其临床分期的标准一直未能完全统一。由于这类肿瘤无转移和有转移,转移少和转移多的以及不同部位转移的预后都很不同,缺乏一个统一的临床分期与预后评分标准,统计方法就无法一致,所有资料也难以相比。1965年有学者(Ishizuka等)在菲律宾一次会议上提出了一个临床和病理的分类,1967年在国际抗癌联盟会议上通过成为国际性的分类的方法。这一分类方法,虽亦将病变有无转移及转移是否超出盆腔进行分类,但分期过程难以详细说明病变过程。1975年Jones提出了另一种临床病理分类,主要分4类,如下:

4.随访工作
预防葡萄胎后恶变,目前的关键是做好随访工作,因为通过随访能对发生恶变的病例做到早期发现,早期诊断和早期治疗,仍可以做到减少恶变造成的危害性。

Ⅰ类:病变无转移。

葡萄胎排出后的随访与其他妊娠滋养细胞肿瘤一样,检测HCG是主要随访内容之一。Khoo提出:①葡萄胎排出前应查β-HCG水平;②每周1次β-HCG直至连续3次阴性;③每月1次β-HCG,直至连续6次阴性;④β-HCG未正常之前用避孕套避孕,β-HCG转阴后可用口服避孕药;⑤在低危组,连续6个月阴性β-HCG后方可考虑再次妊娠。

Ⅱ类:病变有转移,低危组:

若随访后发现:①葡萄胎排出后任何时间连续3周β-HCG水平上升或停滞高值;②葡萄胎排出后12周β-
HCG>12ng/ml;③有转移症状,并检出β-HCG;④持续子宫出血,并检出β-HCG;⑤不论β-HCG值多少,病理报告为绒癌者,均应化疗。国内一般单位为葡萄胎排出后每周作HCG测定,至正常后每个月次,连续3次,以后3个月1次,1年后每年1次,至少2年。此方案也可根据具体情况适当变更。

诊断标准:①HCG测定值<10万U/24h尿;②病程<4个月;③无脑或肝转移。

在检测HCG的同时,需拍胸片,有条件者做肺CT为好。尚须通过B超观察子宫本小、宫腔。宫壁及双侧卵巢黄素囊肿变化,同时注意临床症状如不规则阴道出血、咯嗽、咯血等。为避免再次妊娠后HCG阳性而造成诊断上是复发水再次妊娠诊断上的困难,出院时应嘱病人坚持避孕1年以上为宜。避孕方法以男用阴茎套为好,宫内节育器易引起出血导致误诊。口服避孕药如当有活的滋养细胞时有促致恶变的可能,宜慎重使用。

Ⅲ类:病变有转移,高危组(high risk):

1.绒毛膜促性腺激素测定
滋养细胞所产生的绒毛膜促性腺激素是滋养细胞肿瘤理想的肿瘤标记物。对该类肿瘤的诊断和治疗都具有特殊意义。近年来由于生物化学、分子生物学、放射免疫测定、放射受体测定、单克隆抗体制备、激素免疫荧光测定以及电子显微镜技术等科学和技术的发展,对HCG的分泌部位、分子结构、氨基酸排列和生物学及免疫学功能有了进一步的认识。现知HCG是一种精蛋白,极易溶解,受热不凝固。HCG的α-亚单位与促卵泡激素、促黄体生成素及促甲状腺激素的α-亚单位相同,因此可以产生交叉免疫反应,而β-亚单位结构为HCG所持有。血、尿和脑脊液中HCG的含量与体内滋养细胞数量及其活性有关。因此测定HCG含量有助于正常和异常妊娠的诊断和治疗,特别在滋养细胞肿瘤的诊治中应用价值更大,可视为滋养细胞肿瘤的特异性肿瘤标志物。

诊断标准:①HCG测定值>10万U/24h尿;②病程>4个月;③无脑或肝转移。

HCG测定的方法很多,最早为生物法测定,以后逐渐发展为免疫测定、放射免疫测定,1972年以后又发展了HCG
β-亚单位部分的放射免疫测定等,近年更有放射受体、单克隆抗体检测等,不仅使测定方法的敏感度提高,而且更具特异性。

Ⅳ类:脑或肝转移。

近年来HCG的测定方法主要如下:

随后在国外有许多学者即沿用这种方法或稍加
改变用以指导临床治疗(Bageshave,1976;Goldstein,1977)。但是这种方法,作为分期尚不够理想,分级标准不一致,比较复杂,除脑及肝转移列为Ⅳ期外,Ⅱ期和Ⅲ期差异不是根据病变发展过程而是依据发病时间及HCG测定结果。但发病时问有时很难确定,例如病人前次患葡萄胎,以后有一次流产或足月产,再发现有恶变,发病时间是从前次葡萄胎算起,还是从上次流产或足月产算起,很难确定下来。再有HCG测定目前方法很多,各地应用均不一样,不同方法测定值往往差异很大,特别是现在已有放射免疫测定血浆内HCG的方法,上述以10万U/24h尿的标准已经不再适用。此外,从转移看,只分有转移和无转移以及有无脑或肝转移,其他均在一起,也不够清楚,因此,仍不能用以代替临床分期。

放射免疫测定:此为一种放射性核素技术与免疫化学相结合的体外测定超微量物质的技术。HCG放射免疫测定法中常用双抗体法和因相法分离特异与非特异结合,由于与LH有交叉反应,使HCG-RIA的特异性及灵敏度受限。现用β-HCG-RIA可避免LH的干扰,选择性地测定β-HCG。目前应用的β-HCG-RIA快速测定法,灵敏度为100~200pg/ml。

1962年起,北京协和医院宋鸿钊教授等根据大量和系统的临床和病理资料,总结了病变发展规律,提出了一个临床分期,经过几十年的应用证明这种分期方法虽还存在一些缺点,但在实用中还有一定的价值,可以说明病变发展情况和病人预后。这一分期方法在1962年莫斯科召开的第八届国际抗癌会议上全文介绍后,发表于1964年该国际抗癌联盟杂志。以后又经大量病例的验证修改后,又于1982年在非洲肯尼亚首都召开的第一届国际滋养细胞肿瘤会议上宣读,受到与会专家的重视。同年世界卫生组织进行了详细讨论,推荐给国际妇产科联盟,作为国际统一临床分期标准(WH0
Scientific Group,1983)。FIGO讨论后同意采纳。

单克隆抗体技术:抗HCG抗体的制备应用单克隆技术,用只与β-HCG相结合而不与整分子HCG结合,也不与TSH、FSH、LH等的β亚单位有交叉反应的高度特异的单克隆抗体测定HCG与放射、荧光等方法相结合,此为测定血清HCG水平的又一高亲和力、高灵敏度、高特异性的免疫测定方法。

临床分期的依据:为制定临床分期,宋鸿钊教授等于1962年复习了113例绒癌和103例侵蚀性葡萄胎,所有这些均经病理证实,并在治疗过程中,均经过详细和系统的临床观察和实验室检查。有不少病例系由葡萄胎开始一直追踪到发展为绒癌,以至死亡。

免疫放射分析法:此为用放射性核素标记抗体而非标记抗原进行的放射免疫测定法。HCG-IR-MA与HCG-RIA一样具高度特异性,而HCG-IRMA的灵敏度更高,在HCG水平低时IRMA更为敏感。

病变开始均局限于子宫,经过一定时间之后,即从子宫向外发展,其途径主要通过血液循环,只有6例绒癌是穿破子宫直接种植于附件/膀胱和直肠,9例有淋巴结转移。通过血循环,瘤细胞首先由子宫侵入子宫壁内血窦进入子宫或卵巢静脉丛。临床常可见这两处静脉明显充盈,有的肉眼即可见血管内有瘤栓存在。有的在病理切片中可见到血管内有瘤栓或细胞团。这些瘤细胞如继续发展即可在宫旁或卵巢等处形成转移灶。如逆行至阴道静脉丛,继续发展即成为阴道转移灶,但更多的是沿卵巢静脉或子宫静脉向上,经下腔静脉流入右心,再侵入肺动脉,首先在肺动脉内形成瘤栓。经过一定时间,瘤细胞繁殖生长而穿破血管壁而侵入肺泡,发展为肺转移瘤。

放射受体测定:其原理是根据卵巢卵泡膜细胞或睾丸间质细胞的细胞膜上有HCG/LH受体,用牛的黄体的细胞膜作为HCG受体。此法可作定量测定,灵敏度为3U/L。全部试验在1h内完成。但本法不能区别HCG与LH特别是测定低水平的HCG时,可受LH干扰。此法在国外已广泛应用,国内尚少。

根据临床病理检查及手术病例术中所见,凡有脑、肝、脾、肾等脏器转移,都是继发于肺转移,是肺内转移瘤细胞侵入肺静脉,回至左心,然后通过体循环而扩散到全身各处,在各处繁殖生长而形成转移瘤。此时病情往往发展至晚期,如无适当治疗,病人不久即死亡。在这过程中,宫旁、阴道及附件转移瘤基本上均开始于静脉内形成瘤栓,然后再发展为转移瘤,因此,属于静脉转移。自肺内转移开始,继续扩散至其他器官,则都是先在动脉内形成瘤栓,然后发展成为转移瘤,故属于动脉转移。

免疫吸附分析:英文缩写ELISA法,不仅可定性,还可定量。其灵敏度、特异性与RIA相似,而ELISA法与RIA法相比不需特殊设备,对人无害,操作简单,尤其适用于大面积应用,灵敏度高。

由于肺内瘤细胞可来自子宫原发灶,也可来自宫旁、阴道或附件转移灶,也可来自肺本身的继发扩散(肺转移瘤内瘤细胞侵入肺静脉,回至左心,再由体循环转移至肺),甚至有时也可来自其他器官如肝、脾、肾等处转移的继发扩散。因此,肺内常可出现多处转移,在同一X线胸片上可见早晚不同的各种转移灶。

荧光免疫法:即DELFIA技术,已有商品化的标准试剂供应,灵敏度为0.5U/L。

临床分期标准:

HCG抗体放射标记影像检查:采用131I或111In标记HCG抗体,作静脉注射,体外闪烁摄像发现肿瘤部位,再与CT、超声及手术结果比较,结果阳性显像率78%,阴性32%,阳性均出现于血HCG值较高者。本法可作为其他影像学检查的一种补充,对耐药滋养细胞肿瘤者手术选择有参考价值。

①宋鸿钊教授提出的临床分期标准:根据以上所说,绒癌和侵蚀性葡萄胎的发展过程,大致可分为4个阶段。第1阶段为病变开始于子宫但仍局限于子宫,第2阶段为病变由子宫经肌层内静脉窦侵入宫旁组织、附件或阴道,第3阶段为病变转移至肺,第4阶段为病变由肺继发扩散而广泛转移至全身各器官。根据这4个阶段,我们乃将病变分为4期。

目前应用最多的是HCG-RIA,β-HCG-RIA和HCG ELISA法。

由于宫旁及附件转移和阴道转移的临床表现、预后及处理方法不一样,故将它又分为两分期,宫旁或附件转移属第Ⅱ期A,阴道转移属第Ⅱ期B。又由于肺内转移的多少和转移灶的大小,也标志着病变发展的早晚,肺内转移少和小的,一般说来尚属肺转移早期,而肺内转移多或大的,一般说来已属晚期,预后很不一样,在后者有一些病例常合并其他脏器的转移,但因临床症状不明显,无法明

葡萄胎病人外周血HCG水平比相同孕期的正常妊娠要高,所以疑患葡萄胎者应定量检测HCG。HCG是最重要、最有价值、最广泛应用于妊娠滋养细胞肿瘤诊断的标志物。

确诊断,为区分这两种情况起见,我们也将第3期分为A和B两分期。根据不同临床表现,球形阴影直径小于3.0cm或片状阴影总面积估计不超过一侧之一半的预后较好。但如超过上述范围,则预后就差得远。前者乃称为ⅢA期,后者称为ⅢB期。确定临床分期,主要依据入院时或治疗前临床检查所见。如不久手术,则可依据手术中所见,加以修改。如入院时肺片所见为ⅢB期,但手术中发现已有早期肝转移或脾转移,则可修正为临床Ⅳ期。有时病人有阴道、宫旁或附件合并肺转移,也有的病人仅有肺转移而无其他盆内转移,两者都属临床Ⅲ期。为区分起见,前者在Ⅲ期后加注阴道、宫旁或附件,标志方法为“临床Ⅲ期+宫旁”。而如仅有肺转移则就写成“临床Ⅲ期”。在临床Ⅳ期病人中,有的为脑转移,有的为肝或脾转移,有的合并多处转移,为区分起见,可在Ⅳ期后加注括号,内注明转移部分。如病人仅有脑转移,则可写成临床Ⅳ期。如病人同时有脑、肝和脾转移,则可写成临床Ⅳ期。

一般血清和尿中HCG值十分相关,在血清中浓度是尿中的2倍。游离HCG在血清和尿中同样相关,但游离β-HCG与总HCG相比是绝对的低。游离β-HCG/总HCG比值是比血清和尿中HCG和游离β-HCG明显为高。β核心片段仅能在病人尿中发现。葡萄胎病人β核心片段在总尿产HCG免疫活性计数中约占40%,在绒癌中约占70%。对滋养细胞肿瘤患者来说,应测定血清中总HCG值,这比测定尿HCG更有肿瘤标记价值。总HCG值,游离β-HCG和β核心片段的测定对滋养细胞肿瘤患者来说均有意义。美国Cole等报告,滋养细胞肿瘤患者和妊娠妇女血中至少有7种不同的HCG分子——规则HCG、缺刻HCG、酸性HCG、规则游离β-HCG、缺刻游离β-HCG、β核心片段和β核心片段蛋白化合物,指出检测总β-HCG对监测滋养细胞肿瘤最为理想。

②美国国立卫生研究所提出的滋养细胞肿瘤临床分类标准:20世纪70年代,NIH根据滋养细胞肿瘤的发生与临床发展过程,将滋养细胞肿瘤分为良性与恶性两大类(Miller
DS,1988)。良性滋养细胞肿瘤包括有完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。恶性滋养细胞肿瘤又分为未转移性和转移性两类,转移性滋养细胞肿瘤又根据高危因素的存在与否分为许多亚类但由于滋养细胞肿瘤有极强的亲血管性,而可发生全身各脏器转移,该分类方法并不能全面准确的反映许多患者的具体情况与预后,因而该方法目前并未被临床广泛应用。

以往认为葡萄胎和正常妊娠HCG水平并无明显界限,所以难以单纯从HCG水平来诊断葡萄胎,同样HCG水平的高低也并不能准确地鉴别葡萄胎。侵蚀性葡萄胎和绒癌,因三者血清HCG值无明显差异。但现在却不然,美国Kardana和Cole报告正常妊娠,葡萄胎和恶性滋养细胞肿瘤患者血清中都存在游离β-HCG,但后者的游离β-HCG/总β-HCG比值明显高于前两者,认为游离β-HCG是区别良恶性的标记,将比值大于6%作为诊断恶性变的指标,可测出65%的恶性患者。最近他们又研究病人血清和尿中HCG的碳水化合物和微肽结构,发现绒癌时80%HCG为缺刻HCG,因而建议在区别良恶性时直接测缺刻HCG和酸性HCG代替测定游离β-HCG,也有以游离β-HCG/总共β-HCG作为区别恶性的监测指标。其他也有一些基本类似的报告。

③国际妇产科联盟——1992年的滋养细胞肿瘤临床分期标准:1982年由世界卫生组织推荐,国际妇产科联盟采纳了宋鸿钊教授提出的临床解剖分期标准,认为该标准可以较为客观的反映疾病的进展与病情的严重程度,1992年正式提出了宋式分期法修改后的FIGO关于滋养细胞肿瘤的临床分期标准。该临床分期标准已被国际上广泛应用(Creasman
WT,1992)。

有关HCG测定对诊断脑转移的意义,至今仍有争议,脑脊液HCG一部分是血中HCG通过血-脑脊髓屏障而来,另一部分是脑转移灶直接释放入脑脊液。日本鸟取孝成等报道正常妊娠时血清和脑脊液HCG比例为400∶1~300∶1,多数绒癌无转移时,其比在20∶1,而绒癌脑转移时比例在20∶1以下。石一复等的报告基本与上述符合,建议作血清与脑脊液HCG比例有助于脑转移的早期诊断,特别是CT价格昂贵,设备尚未普及的情况下更值得推荐使用。

滋养细胞肿瘤的预后评分标准:1976年Bagshawe首先提出了主要与肿瘤负荷有关的预后评价指标。这些指标包括了13个影响预后的因素,即年龄、孕产次、前次妊娠史、组织学诊断、发病至化疗开始的间隔时间、HCG水平、患者及其配偶的ABO血型、转移灶数量、转移部位、最大肿瘤直径、淋巴浸润与否、患者免疫状况以及化疗后再次复发。1983年世界卫生组织对Bagshawe的评分标准进行修改后,提出了改良的预后评分系统,并根据累加总分将患者分为低、中或高危3组。依此指导化疗方案的选择及进行预后判断(Ngan
HYS,1992;Greenfield AW,1995)。

β亚单位包括非缺刻β亚单位及缺刻β-HCG。正常妊娠时血中游离β的水平很低,占HCG浓度的0.5%~0.9%,GTD时由于非缺刻HCG的降解增强导致游离β-HCG的比例异常高,其水平可增加4~100倍,因此当血中可测到高浓度的游离β时则高度提示滋养细胞疾病,游离β亚单位还可用来区分部分性葡萄胎和完全性葡萄胎,以及葡萄胎和侵蚀性葡萄胎研究表明,游离β-HCG/总HCG的比值与滋养细胞疾病的类型有强相关性,主要与滋养细胞分化有关,比值在葡萄胎最低,在绒癌最高。王小平等应用化学发光法对GTT患者及正常妊娠血清中的整分子HCG、总βHCG及游离β亚单位进行了检测,结果表明,即HCG在葡萄胎及恶性GTT组明显高于正常妊娠组,F-βHCG与HCG的比值在正常妊娠,葡萄胎及恶性GTT之间呈上升趋势,且绒癌患者又高于侵蚀性葡萄胎患者,因此认为F-βHCG可以作为妊娠后判断是正常妊娠,还是葡萄胎的一项辅助指标;F-βHCG/HCG的比值有助于判断滋养细胞疾病的恶性程度,可为葡萄胎恶变的预测与早期诊断以及高危患者的判断提供依据。最近的研

FIGO新的临床分期与预后评分标准:由于妊娠滋养细胞肿瘤的WH0预后评分和FIGO分期在实际使用过程中有其局限性,与临床实际情况有出入,所以1998年国际滋养细胞肿瘤协会即提出建立新的滋养细胞肿瘤分期与预后评分标准,并将修改意见提交FIGO讨论。FIGO于2000年讨论并审定了新的分期及预后评分标准(KohornEI,2000;Kohorn
EI,2001)。新的分期标准其基本框架仍按宋鸿钊教授提出的解剖分期标准,仍分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,删除了a,b,c亚期,但以修改后的FIGO评分替代。修改后的评分系统与原WH0评分标准的区别为:ABO血型作为危险因素被去掉,肝转移的记分由原来的2分上升至4分。总记分<6分者为低危患者,≥7分者为高危患者,删除了原来WH0评分系统中的中危记分,因为中危患者亦需进行联合化疗,故中危因素不再单独列出。临床诊断病人时应结合解剖分期与预后记分,如患者为绒癌肝转移,预后评分为16分,则应表注为Ⅳ:16。这样能更客观准确的反映患者的具体情况及估计患者的预后。以下是该分期方法的三个具体病例。

究又发现,高糖化HCG(hyperglycosylated
HCG)在滋养细胞肿瘤患者中含量极高,它是绒癌细胞分泌的主要HCG相关分子,故又称侵蚀性滋养细胞抗原(invasive
trophoblast
antigen,ITA),其分子含有两个O键连接的寡糖侧链及一个大的N键连接的寡糖侧链。另外在唐氏妊娠时ITA含量也有所增高,而正常妊娠时其血清浓度则很低。因此,ITA可作为鉴别正常与异常妊娠的重要指标,尤其对滋养细胞肿瘤的诊断具有独特的参考价值。

病例1:45岁患者,葡萄胎清宫术后10周,血HCG
900miu/ml,宫腔内无残留物,无转移灶。FIGO分期与评分应为:Ⅰ:1。

HCG测定时应注意假阳性结果的可能性。近年临床研究发现,在少数无妊娠、无滋养细胞疾病史的妇女血清中可测到持续低水平的HCG,而被误诊为绒癌接受了不必要的化疗。该现象称为错觉HCG(phantom
HCG)及错觉绒癌综合征(phantom choriocarcinoma
syndrom)。美国耶鲁医学院报道了12例患者因HCG假阳性造成了不必要的手术和化疗。能与动物抗体结合的人体内异嗜性抗体的存在是造成HCG假阳性反应的主要原因,而这些人异嗜性抗体是大分子糖蛋白,并不能分泌到尿中,故即使血清样本中发现有人异嗜性抗体所致HCG免疫活性,而同时采取的尿样本中却测不到HCG或HCG的降解产物。另外随着血清稀释倍数的增加HCG免疫测定结果也不会出现相应的平行变化。异嗜性抗体引起假阳性结果的机制与商业免疫试剂盒测定的原理有关。大多数HCG测定都应用至少两种针对HCG的动物源性抗体。第一抗体通常是鼠单克隆IgG,通过HCG分子上的一个位点与之结合。第二抗体是被酶或化学荧光剂包被,通过与HCG另一个远端位点结合,标记一抗固定的抗体。二抗通常是来源于鼠、兔或羊的多克隆抗体。抗体-HCG标记抗体复合物中HCG的数量是与标记物的数量成比例的。异嗜性抗体通常结合与人类或其他种属相同位点的化验IgG。它们是二价的,可以连接固定抗体和标记抗体,因此模仿了HCG的免疫活性。人抗体与鼠IgG的结合是最常见的造成干扰的原因。研究发现1%~3%的健康妇女血清中存在嗜异性抗体,因此对于可疑假阳性HCG的患者,应同时测定血和尿中HCG的代谢产物,以确保血清HCG浓度反应体内的真实水平,从而避免不必要的误诊与化疗。

病例2:40岁患者,足月产后7个月,不规则阴道出血5个月,咳嗽1个月伴头痛1周。胸片提示4个转移灶,脑CT提示颅内转移瘤5cm,腹部CT提示双肾转移瘤。血HCG
42000miu/ml。FIGO分期与评分应为:Ⅳ:15。

2.妊娠特异蛋白检测
滋养细胞肿瘤产生的妊娠特异蛋白中,除了HCG外,还有胎盘催乳素,妊娠特异糖蛋白,胎盘蛋白5和妊娠相关蛋白A。HCG在滋养细胞肿瘤诊治中最为重要,临床应用最广泛,已于前叙述,不予赘述。现分别介绍其他几种妊娠特异蛋白,对滋养细胞肿瘤的进一步研究均有裨益。

病例3:44岁患者,流产后8个月伴不规则阴道出血。B超显示子宫肌层内8cm多血管占位,血HCG
18000miu/ml,同时发现阴道前壁5cm转移结节。曾予单药化疗失败。未发现其他脏器转移。FIGO分期与评分应为:Ⅱ:10。

胎盘催乳素:又名妊娠相关血清蛋白,其存在于合体细胞胞浆内,正常妊娠时孕5周即可检出,34周浓度上升维持平稳,产后即消失。一般滋养细胞疾病时均可呈阳性,因HPL在血中半衰期很短,可望作为滋养细胞疾病的一种敏感标志。HPL和HCG之间无关系,局部病变去除后,HPL很快消失,在活动病灶血中可检出HCG,但HPL则不能检出,因此HPL对转移灶无监护作用。葡萄胎病人HPL水平比相应月份的正常妊娠病人低10~100倍,可以此区别正常妊娠与葡萄胎。

临床分期及预后评分标准的应用:确定临床分期,主要依据入院时或治疗开始前临床检查所见。如不久手术,则可以根据手术所见加以修改,例如入院时肺相所见已属Ⅲb期,但手术时探查已有肝或脾转移,则可修正为Ⅳ期。但如手术是入院后或治疗后相隔很久才进行,则不能根据手术所见改变期别,因为这是所见并不代表入院时病情,可能在这过程中有所进展。

妊娠特异性糖蛋白:其由合体细胞产生,正常妊娠排卵后7天即可检出SP1,随着妊娠月份增大,SP1血清浓度渐上升,在36周达平稳水平。各种恶性滋养细胞肿瘤的合体细胞均有SP1,所以大多滋养细胞肿瘤可检出SP1,一般SP1值比HCG低,SP1和β-HCG的比例似可反映滋养细胞的分化程度,两者比值高表明滋养细胞分化好,常为正常或葡萄胎,绒癌时两者比值低,而侵蚀性葡萄胎介于两者之间。

由于侵蚀性葡萄胎的病变发展过程基本上和绒癌相似,宋氏分期方法也适用于侵蚀性葡萄胎。这个分期方法,在实际应用中,具有以下的优点:①分期方法基本上是根据病变发展过程而定的,所以从期别上即可看出病变发展情况。分期愈高,病变发展愈晚,预后也愈差;②分期方法较细,可以比较精确地对比各期的预后和治疗效果,可以看出肺转移多少和大小不同预后不同;③分期方法比较简单,分期的标准也前后一致,无需参考发病时间及HCG测定结果等多种因素。

胎盘蛋白5:其在合体细胞内合成。PP5在滋养细胞肿瘤病人外周血可检出,但含量很少。因其半衰期短,切除肿瘤后很快下降。临床上检查血中PP5浓度可用于鉴别正常妊娠及恶性滋养细胞肿瘤。一般正常妊娠时HCG,SP1和PP5
三者均可检出,而恶性滋养细胞肿瘤时,虽HCG及SP1可检出,但却查不到PP5。

但是,宋氏分期方法也存在以下缺点:①有的病人有肺及阴道转移,有的只有肺转移,但在分期时都一样属于Ⅲ期,看不见其间的区别,需要在Ⅲ期后加上“阴道”的标记或称为Ⅲc期。②宫旁转移当发展至盆壁,治疗效果和预后均差,近似Ⅳ期,需要改订为Ⅳ期,这不是完全依据发展过程而制订的,这些缺点均有待于进一步研究解决。

妊娠有关血浆蛋白A:此物质也存在于合体细胞和未分化的滋养细胞浆内。一般本物质测定其价值并不比HCG大,至今仅有少数作为滋养细胞肿瘤的标志。

FIGO的临床分期标准则是在宋氏分期的基础上附加了两个高危因素,从而在解剖分期的同时更仔细的区分了患者的病情。

抑制素:抑制素是由异源二聚体组成的一种生殖激素,妊娠期胎盘是抑制素的来源部位及作用的靶器官,它可调节胎盘其他激素的分泌,使HCG、孕激素的分泌下降,并调节母体免疫。孕期抑制素α的水平及分布随孕龄和细胞类型的不同而不同。早孕时抑制素α在合体滋养细胞中有强表达,中、晚孕时下降,而胎盘种植部位的中间型滋养细胞及平滑绒膜样中间型滋养细胞中抑制素α的表达随着孕龄的升高而升高。孕龄各个时期细胞滋养细胞中无抑制素α的表达。关于抑制素对GTD意义的研究表明:

WHO关于滋养细胞肿瘤的预后评分系统较为详细的综合了患者各方面的高危因素,从而使临床医师可结合临床分期与WHO预后评分,更为准确地评估患者预后及制定相应的化疗方案。Azab曾分析了162例滋养细胞肿瘤患者的治疗与预后,他将162例患者分为未转移组及转移组,转移组又根据WH0评分标准分为高危病例和低危病例。未转移组及低危转移组病人接受了单药化疗(MTX,Act.D,或Vp-16),所有高危转移组患者均接受了多药联合化疗。162例患者中,90%获得完全缓解,其中高危转移组病例完全缓解率为80%,而未转移及低危转移病例完全缓解率达94%。采用与预后相关的单因素分析表明,除外年龄、孕产次与病程外,WHO预后评分中其他因素与预后均有重要的相关性。多因素分析表明,前次妊娠史、转移灶的数量以及对既往化疗的反应则是最重要的相关因素。

①监测GTD对治疗反应和预测预后:抑制素α水平在葡萄胎明显高于正常妊娠,研究表明葡萄胎吸宫后血清抑制素在7~10天内下降到早卵泡期水平(<0.4U/ml)的病人,都不发展为持续性滋养细胞疾病,吸宫后1~2周血清抑制素仍高于早卵泡期的水平是发展为PGTD的高危因素。

由于FIGO分期与WHO预后评分系统在临床实际应用过程中未能充分体现其实用价值,分期与评分系统之间尚存在一定程度的脱节,常常使临床大夫不能有机的将其结合起来。故国际滋养细胞肿瘤协会于1998年即提出了新的滋养细胞肿瘤分期与预后评分标准,该修改意见于2000年由FIGO正式通过并予公布。该分期与评分系统更加客观的反映了滋养细胞肿瘤患者的实际情况,而且在疾病诊断的同时更加简明地指出了患者除分期之外的病情轻重及预后危险因素。一些期别较早的患者可能存在较高的高危因素,而一些期别较晚的患者可能仍属于低危组,新的分期与评分系统则能一目了然的给予诊断,更有利于患者治疗方案的选择及对预后的评估。

②在中间型滋养细胞疾病中的应用:抑制素α亚单位对于低HCG水平的中间型滋养细胞疾病如PSTT、上皮样滋养细胞肿瘤有特殊意义。PSTT中抑制素α是比HPL更敏感的指标。ETT对CD146、HPL着色浅而局限,但所有ETT总持续表达抑制素α亚单位,因而抑制素α的血清水平是估价ETT对治疗反应和监测复发的有用指标。

典型滋养细胞疾病者诊断并无困难,主要根据病史、体征等临床表现予以诊断。

③与非滋养细胞肿瘤的鉴别诊断:抑制素α是GTD高度敏感和特异性的标志物,可用来鉴别GTD与非滋养细胞疾病。抑制素α除在40%的EPS中染色阳性外,在其他所有GTD染色都为阳性,绒癌中强阳性,而在各种非滋养细胞疾病如宫颈鳞状细胞癌、子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤等都无染色。

1.典型葡萄胎
诊断常根据停经后有不规则阴道出血,子宫异常增大,质软;子宫如孕5个月大小时听不到胎心,摸不到胎体胎肢,患者自己无胎动感,即应考虑为葡萄胎。如伴有重度妊娠反应及孕早期伴有妊娠期高血压疾病则更有助于诊断。若阴道有水泡样物排出则确诊更属无疑。

主要碱性蛋白:MBP主要定位于中间型滋养细胞,在细胞滋养细胞和合体滋养细胞中不着色。妊娠相关性主要碱性蛋白绝大部分以前蛋白的形式存在于孕妇血清中,在无嗜酸性粒细胞增多的情况下,孕妇血清中pMBP是非孕妇的10~20倍。中间型滋养细胞疾病中HPL与MBP染色有阳性关联但亦有不同,MBP主要为细胞外较弱的染色,而HPL为细胞浆较强的均一染色,pMBP联合HPL是诊断中间型滋养细胞疾病的极好方法,但不能鉴别EPS和PSTT。pMBP在良性PSTT中染色强,而在有转移的PSTT中浅着色,因只有15%~20%的PSTT有恶性表现,这就为确定合理的治疗方案,估计预后提供了良好手段。血清低水平的pMBP预示着持续性或恶性滋养细胞疾病。正常妊娠pMBP血清水平低限为500ng/mL,而100%的绒癌和85%的PGTD患者的血清PMBP<500ng/mL,这就为临床上判断GTD的恶性潜能提供了早期信号。

部分性葡萄胎临床上常难以诊断,常表现为过期流产。但临床上部分性葡萄胎与完全性葡萄胎有差异,部分性葡萄胎半数临床表现为自然流产,43%为过期流产。意大利和巴西等国分析:完全性葡萄胎患者的年龄较部分性者为大;阴道出血完全性葡萄胎较部分性者多;部分性葡萄胎很少子宫大于停经月份;妊娠反应也以部分性葡萄胎为轻;持续性滋养细胞疾病以完全性者多;以往有葡萄胎史者完全性葡萄胎多;HCG值以完全性葡萄胎升高明显,部分患者升高不明显。

3.细胞因子检测
细胞因子是由免活性细胞和间质细胞分泌的可溶性的小肽和糖蛋白。它们组成复杂的网络系统传导细胞间的信号,除了参加必要的免疫功能外,还作为自分泌及旁分泌生长因子,对滋养细胞肿瘤的发生及生长有重要作用。

有关滋养细胞疾病的确诊还须依靠病理检查,尤其在症状、体征不典型时确诊尚有一定困难,须采用有关辅助诊断,以利于早期确诊及治疗。有关辅助诊断方法甚多,价值各异,可根据病情、设备条件等综合考虑和运用。

2.侵蚀性葡萄胎
诊断一般也不困难。葡萄胎排出后,阴道不规则出血持续不断,HCG在葡萄胎排出后8周仍持续阳性或一度阴性又转阳性;排除葡萄胎未刮净,排除有较大卵巢黄素化囊肿存在,子宫增大、柔软、具有阴道转移结节或咯血等,应考虑有侵蚀性葡萄胎可能。

①白介素1-β:IL-1是宿主对各种感染免疫反应的关键调节因子。滋养细胞浸润可导致合体细胞子宫内膜炎和子宫肌炎,GTD中IL-1β的升高与子宫内膜和肌层被浸润的程度有关,IL-1β正常或低值可作为预后良好的指标。

3.绒毛膜癌
凡是流产后、产后及葡萄胎后,子宫有持续不规则出血,子宫复旧不佳,增大而柔软,HCG测定值升高或有阴道或肺部等转移证据,应考虑本病。根据北京协和医院经验,葡萄胎后1年以内恶变者基本临床诊断为侵蚀性葡萄胎,葡萄胎1年以后恶变者,基本为绒癌。

②IL-2及受体:GTD病人血清IL-2水平都低于正常妊娠。绒癌细胞上清液强烈抑制其产生,在绒癌扩散中起一定作用;IL-2R水平与肿瘤负荷高度相关,低危及高危绒癌的IL-2R分别比正常高2及6.1倍,正常血清IL-2R水平可排除高危疾病。

病理诊断:滋养细胞肿瘤明确诊断主要依据大体标本病检,尤在区分侵蚀性葡萄胎和绒癌时,更需要病理检查。刮宫取得内膜标本以及阴道结节的活检均不足以证明是侵蚀性葡萄胎或绒癌。

③IL-6:葡萄胎需要化疗组血清IL-6明显高于良性转归组,IL-6<175pg/ml是葡萄胎预后良好的指标,>78000pg/ml高度预示绒癌转移。

根据1954年Novak提出的区分方法。凡大体标本或显微镜下见到有绒毛或葡萄胎样组织均属侵蚀性葡萄胎。反之,标本中不见有绒毛或葡萄胎样组织而只见散在的滋养细胞侵入子宫肌层或转移至其他脏器则属绒癌。我们同意这观点。但按Novak的意见如标本见有已退化坏死的绒毛(称绒毛“鬼影”,ghost
villi)仍可诊为绒癌,而我们认为,侵蚀性葡萄胎经过化疗,绒毛或葡萄样组织均可发生坏死和退化,故凡化疗后病人出现绒毛鬼影,仍应诊为侵蚀性葡萄胎。

血管内皮生长因子:肿瘤的生长与转移:需血管形成,许多肿瘤组织都表达高水平的VEGF。妊娠及GTD时VEGF的水平与滋养细胞的子宫肌层浸润有关,正常妊娠时、VEGF水平在早孕期升高,中孕时下降,晚孕时低于非孕妇。葡萄胎时VEGF的水平明显高于正常妊娠,故VEGF可作为早期诊断葡萄胎妊娠的标志物。

4.胎盘部位滋养细胞肿瘤 诊断主要依赖于病理学检查。其特点:

表皮生长因子及受体与转化生长因子:TGF-a与EGF具有结构功能的同源性,和EGFR结合能促进DNA复制。正常妊娠和葡萄胎中都有EGF-EGFR、TGF-a-EGFR自分泌途径激活,EGF-EGFR主要与正常胎盘早期分化和增生有关,而TGF-a-EGFR途径则与肿瘤的高侵袭性有关,与CHM的自然消退组相比,PGTD组TGF-a-EGFR表达显著升高。TGF-β可抑制滋养层分化,绒癌中的抑制作用明显减弱,与肿瘤的进展和转移有关。

为单一类型中间型滋养细胞,无绒毛。

4.流式细胞计数
肿瘤组织制成单细胞悬液,用DNA特异荧光色素染色,利用荧光强度与DNA含量成正比的原理,显示检测结果,每秒可检查至少1000个以上细胞。大多实体瘤细胞群为DNA二倍体,当具有另外一个G1峰时则为非整倍体。非整倍体的不同程度用DNA指数表示。DI
1相当于二倍体肿瘤,DI 1.5表示三倍体,DI高表示肿瘤增殖力强。

缺乏典型的细胞滋养细胞和合体细胞。

采用流式细胞计数对不同类型的滋养细胞肿瘤中的滋养细胞DNA含量进行估价,国内外均已开展。因为FCM对滋养细胞肿瘤非整倍体DNA含量的研究是一种可靠的方法,并能对胞核DNA含量进行正确的定量估计。对于组织学形态不典型者,以前诊断依靠确定二倍体的核型的细胞遗传学来区别,但耗时太长,且很少成功。现采用FCM技术,应用组织的DNA研究可得出确切的依据。本法可用于进行回顾性分析,又可同邻近的组织学研究进行对照,且耗费低,可靠性强,省时,也是协助葡萄胎病理诊断的一种有效手段,可区别完全性或部分性葡萄胎。

出血坏死较少,如有也较局限。

美国报道,86%完全性葡萄胎为DNA非整倍体,国内河北报道葡萄胎DNA非整倍体为25%。浸润性葡萄胎为83%,绒癌为85.7%;山东省人民医院报道葡萄胎DNA和RNA的正确诊断率分别为60%和85.7%,在侵蚀性葡萄胎中均为86.7%,统计分析中RNA的假阳性率低于DNA。若采用FCM-DNA和RNA联合诊断准确率可高达96.7%。DNA非整倍体可作为预测葡萄胎恶变的指标,两者可作为是否行预防性治疗或治疗性治疗和预后的重要指标。

免疫组化染色大多数瘤细胞HPL阳性,仅少数细胞HCG阳性。

5.聚合酶链反应技术
英国Fisher等报道采用DNA聚合酶链反应技术,通过检测夫妇血淋巴细胞和葡萄胎组织中的DNA可将葡萄胎正确地分为部分性,单精子完全性和双精子完全性3种不同类型。

虽然许多PSTT可通过刮宫标本作出诊断、但要全面。准确判断PSTT侵蚀子宫肌层的深度和范围必须靠子宫切除标本。

6.荧光原位杂交法
美国匹兹堡大学应用荧光原位杂交技术,在绒癌细胞株中检出第1,7,12,13和21号染色体有异常,第12号染色体部分片段DNA扩增。

7.细胞遗传学检查 用基因微矩阵芯片技术筛选表达基因。

1.B型超声检查
超声检查法的临床应用表明,B型超声检查可以清楚显示软组织图像。目前国内外应用B超在滋养细胞肿瘤的诊断,治疗效果观察及随访已十分普遍,配合HCG测定可提高早期诊断率。具体应用于:①对完全性葡萄胎的诊断,正确率最高可达90%以上;②对部分性葡萄胎的诊断也较敏感,符合率也高,而临床上在胎块排出前不易发现,葡萄胎与胎儿共存者也易超声查出,而单靠临床很难确诊;③有助于对胎盘水泡样退行性变也可作出诊断;④对持续滋养细胞疾病行超声检测,配合HCG测定可早期确诊;⑤恶性滋养细胞肿瘤诊断,治疗过程中观察病灶消退情况,估计疗效;⑥滋养细胞肿瘤远处转移灶病灶探测。

完全性葡萄胎超声图像:

①子宫增大,多数大于孕周。

②子宫内回声丰富,宫腔内充满闪亮密集光点及大小不等蜂窝状小暗区,光点为众多的水泡,暗区为退化组织和血液。

③子宫腔内无胎儿及羊膜等附属物。

④约1/3患者可有一侧或双侧黄素化囊肿,大小不等,多房性。

部分性葡萄胎超声图像:子宫增大或不增大,宫腔内含有水泡样结构及一部分正常胎盘组织,并可见胎儿或羊膜腔等,胎儿常合并有畸形。合并胎儿者宫腔内可见水泡状胎块,同时有一完整胎盘及胎儿。

持续性滋养细胞疾病超声显像:它比良性滋养细胞疾病丰富多样,无特异性,可靠性也差,应结合HCG及临床表现,常可见子宫增大、外形不规则,子宫内回声增多,病变可局灶或弥漫性分布,病灶常呈海绵状,由肌层向宫腔或向浆膜突出,病灶边缘不规则,也不清楚,海绵状病灶内光团与暗区相间,多见一侧或两侧黄素囊肿,如有子宫穿孔,则子宫直肠窝内可见液性暗区。

胎盘水泡样退变超声图像:表现为胎盘结构紊乱,可见类似水泡状胎块图像,子宫一般不大,无卵巢黄素化囊肿。

恶性滋养细胞肿瘤超声图像:病灶区早期改变为宫壁见棉团状强回声光团,形态不规则,有的强光团中的部分呈弱回声。宫腔无内容物者,宫壁见散在粗大强反射光点。疾病晚期病灶,可见子宫增大、不规则,宫壁有大小不等的不规则弱反射区或暗区,暗区或孤立或相互沟通,形如“沼泽地”,无明显界限。

病灶部位经与手术对照,B超所见的弱回声及暗区为宫壁的病灶坏死组织及出血,声像图所见宫壁粗大光点为扩张血管回声,棉团状光团为浸润灶,但尚未发生坏死。

将B型超声探测恶性滋养细胞肿瘤子宫内病灶的正确性与手术、子宫造影。腹腔镜检查进行对照,其中19例手术标本与超声图结果符合,符合率达95%,较其他方法为优。傅庆诏等还对声像图与血β-HCG测定的关系作研究,发现两项指标呈正相关性,图像显示宫壁破坏严重时,血β-HCG处于较高峰值;声像图显示病灶缩小时,β-HCG值呈下降趋势;声像图正常时β-HCG呈正常水平。采用阴道B超较腹部B超对诊断子宫滋养细胞肿瘤和盆腔变化更为清晰有助,能显示直径<2cm的包块,可观察治疗后的变化包括病灶的缩小、液化、消失,也可观察葡萄胎病变区的血流速度变化等。

1990年第五届国际滋养细胞疾病会议上,英国Long等用B超和多普勒超产检查侵蚀性葡萄胎和绒癌,记录子宫对循环的阻力以搏动指数表示,正常非孕妇女为3.25,患者为1.43,耐药者为0.03,表明肿瘤患者子宫对循环阻力减低。而耐药者更低于非耐药者。

近年国内外采用彩色B超也逐见增多,同样可用于对各种滋养细胞疾病患者的诊断。除了子宫图像观察外,有关血管及血流方面的特异表现也有助诊断。

彩色多普勒超声技术在妊娠滋养细胞肿瘤的诊断、治疗和随访中的应用逐渐增多,由于子宫肌层有浸润,造成肌层破坏,使子宫肌层血运增加,局部血管丰富,此为利用超声多普勒血流图像观察病理学基础,病灶内血流显示明显,大多呈“束状”,见有血管扭曲、变形、扩张及动静脉瘘形成,频谱多为双峰低阻型血流,包络线不光滑呈“毛刺状”。子宫病灶彩色多普勒血流显像一般也随化疗疗程增加而有所改变,病灶血流逐步减少,原有五彩镶嵌现象均有范围缩小,彩色辉度减弱,色彩逐步暗淡,后转为正常或因病灶缩小、血流减少,血流仅在实性区域散在可见。

血流指数中搏动指数、阻力指数和收缩期峰值血流速度/舒张末期血流速度也有变化,PI与化疗前比较有所提高,RI化疗后均较化疗前上升。

根据病灶血管分布形态可将妊娠滋养细胞肿瘤患者子宫分为4种类型:

Ⅰ型:弥散型,二维超声于子宫肌层未见明显局灶性病变,但肌层较疏松,回声减低。CDBFI则可见子宫肌层血流着色明显增加,血管弥漫性扩张。

Ⅱ型:血窦型,二维超声于子宫肌层内见不均质包块,内含条状或囊状无回声区。CDBFI显示这些无回声区全被血流充填,色彩明亮。

Ⅲ型:水泡型,二维超声见子宫肌层出现局灶性蜂窝状无回声区,CDBFI显示无回声区内无血流着色,但周边血流丰富。

Ⅳ型:实质型,二维超声见子宫肌层内出现境界清晰回声不均的实质性光团,无液性暗区。CDBFI显示肿块内血流稀少,周边血流丰富。

Ⅰ型者对化疗敏感,有可能单纯化疗而愈,随分型级别升高,手术率增高,尤以Ⅱ、Ⅲ型手术率高于Ⅰ、Ⅱ型。Ⅱ、Ⅲ型者常为侵蚀性葡萄胎,Ⅳ型多为绒毛膜癌。

CDBFI动态观察子宫病灶血流图像变化及血流参数改变,结合HCG变化可指导临床治疗工作,如观察病灶消退,推测是否有耐药可能,需否更改化疗方案,因为子宫病灶随化疗增加而有改变,尤是化疗敏感者以第2~3个疗程的病灶缩小为明显,若3个疗程后病灶不缩小或缩小不明显,结合HCG下降变化,也作为耐药的指标之一。同时,血流参数经2~3个疗程后,PI、RI不增高,也说明血流仍丰富,为对化疗反应不佳的指标之一。

总之,应用彩色多普勒超声对GTT子宫内病灶分型,对指导临床诊治,判断其病理类型及预后均有一定价值。

2.X线检查
X线检查是滋养细胞肿瘤诊断中的一项重要手段,主要用于肺部检查,其他如子宫、骨、心脏、胃肠道、泌尿系等转移也需采用X线诊断。

肺转移的X线表现:北京协和医院对恶性滋养细胞肿瘤肺部转移的X线表现进行了详细的研究,其经验已为国内公认,现介绍如下:

肺部X线表现多种多样,但基本形态可分两类:

①片状阴影:不规则形态有云片状阴影,常分布在肺的一侧或两侧边界不清,阴影可仅只1个片,也可满布双肺,如不结合病史和HCG很难和肺结核或不典型肺炎相鉴别,此种阴影常见于早期病例。

②圆形阴影:转移灶呈圆形,密度不高。根据圆形阴影又可按其大小,再分为3种:

A.小豆或结节状阴影,直径<3cm。

B.中型或棉球状阴影,呈圆形,直径3~5cm。

C.大型或团块状阴影,直径>5cm。

上述每类阴影又可按边缘模糊和边缘清楚两种。除上述常见片状和圆形阴影外,尚可见肺纹理增粗(常是肺转移最早出现的现象)、不定型(在肺片上若隐若现,多数以后发展为片状阴影,也有自然消失者)。串珠状或鼓槌路状(沿肺纹理有一节一节的扩大,形状像佛珠,或纹理末端粗大);弥散型或粟粒形(在一侧或双侧肺野有散在的斑点样阴影,如粟粒性肺结核,但粟粒较粗,分布不匀,有部分融合现象)。此外尚有胸腔积液、血胸、胸膜粘连,以及肺不张,气胸和心影扩大,右心扩大等。上述各种形态可为单发或多发。

恶性滋养细胞肿瘤肺转移病灶的分布两下肺较中、上肺为多,右侧较左侧肺转移灶易出现,外侧带比中、内侧带为多,由于以上特点,所以阅片时须掌握上述特点,再结合肺部X线表现及HCG值。病史等不难作出诊断。

北京协和医院尚对肺部X线检查与病理切片对照研究发现,肺片示片状阴影者,主要为肺动脉有瘤栓存在,部分血管壁向外突出,有的已破裂使滋养细胞侵入附近肺泡内,将血管内及肺泡内癌变联结成片,但范围不大,无明显坏死和凝血块。周围组织可见细胞浸润、水肿和出血。圆形病灶者,病理均相似,中心为凝血块及坏死组织,周围有滋养细胞集聚。圆形阴影边缘模糊者,其周围的滋养细胞生长很活跃,周围肺组织受压挤而萎缩,并有出血、水肿及炎性细胞浸润。HCG已转“正常”但肺转移阴影持续存在者,病理检查显示病变周围已形成纤维组织,已无或仅有少量已坏死的滋养细胞。

恶性滋养细胞肿瘤肺部转移宜进行动态观察,一般在治疗期间至少每月摄片1次,常为正位片,必要时须加摄侧位片,以了解肺部病灶大小及部位。肺部病灶经过几个疗程化疗,多数皆能逐渐消失,但也有少数虽经多个疗程化疗,临床症状消失,HCG也达正常水平,肺部转移灶基本消失,但肺片仍有残存淡薄阴影,甚至持续时间较长。浙江医科大学附属妇产科医院总结148例肺转移者中,肺部残留阴影者31例,占20%左右,主要为小片状或条索状,停止化疗后有时持续1年以上,甚至2~3年才逐渐消退,个别可长达4~5年。国外Tow和Swet也报道类似情况,后经肺切除,证实系纤维化,也有与化疗药物有关,Act.D或其他化疗药物会引起肺纤维化。

肺部转移灶有时X线摄片常显示阴性,但若有条件作CT,则易发现病灶。

此外,滋养细胞急性肺栓塞时由于广泛肺小动脉栓塞及出血性肺梗死,使呼吸面积锐减,肺循环受阻而引起急性肺心病,或由于肺水肿可致呼吸衰竭,此时X线也有相应改变。另一种情况是肺部广泛转移,可出现呼吸功能障碍,导致成人呼吸窘迫综合征,X线除显示广泛转移病灶外,常合并肺部感染,若不结合病史及血清HCG值易误诊为肺炎、肺癌、肺结核等内科疾患。

心脏X线表现:一些恶性滋养细胞病例可有心脏扩大,胸片以右心扩大为主。并可见肺动脉段显著突出。此也常发生于盆腔检查、手术等情况下,癌细胞脱落而移行至肺,造成肺动脉栓塞及肺动脉痉挛而影响肺循环,使右心负担增加。同时肺动脉受阻,左心因血量不足,致冠状动脉供血不足,心肌缺氧等因素有关。

子宫输卵管造影:自1914年Rubin首用子宫造影术诊断子宫肌瘤以来,已逐步发展为诊断子宫内新生物的一种辅助诊断方法。浙江医科大学附属妇产科医院自1972年起对恶性滋养细胞肿瘤患者作子宫输卵管造影术,并与临床和手术标本对照。

本法操作简单,步骤同一般子宫输卵管碘油造影,宫腔输卵管充盈后在80mA/S、75kV的条件下摄前后位片,继将Rubin头拔除,碘油急速外流,宫腔呈半充盈状时摄第2张片,以资对照,次晨再摄片1次,观察造影剂有否在宫腔,病灶内残留或经输卵管流入腹腔。一般在无子宫出血或停止出血3天后即可造影。

恶性滋养细胞肿瘤子宫造影有9种X线表现:

①宫腔充盈缺损:宫腔内类圆形阴影密度减低,阴影边界不规则但尚清楚,病灶大小不一,一般在1~2cm。

②宫腔浅表充盈缺损:阴影呈压迹状向宫腔突出,呈半月状或弧形压迹阴影,边缘清楚,深度1cm以下。

③宫腔充盈缺损阴影并向宫壁浸润,边界粗糙。

④向宫腔外宫壁穿凿灌注状阴影。

⑤宫腔造影剂静脉逆流,造影剂注入时可见宫腔完全显影,然后突然出现宫腔外团块密度增高,数分钟又突然淡薄,隐约如网状,而后消失。

⑥宫腔弛缓状,子宫缺乏张力,子宫形态松弛,宫腔不能保持原有形态。

⑦宫腔边线或部分边缘呈细小绒毛状不规则缺损阴影。

⑧宫腔阴影均匀性增大。

⑨宫腔显影正常。

部分患者X线所见可同时兼有上述多种表现。上述1~5种表现者则可确定子宫内存在病灶。6~9种表现者须结合临床、HCG、子宫大小等综合考虑。即使宫腔造影正常,也不能单凭此而否定子宫内病灶存在,还需结合子宫实体大小,有无某处突起感等。因若病灶在肌壁间未累及内膜或向浆膜面突起,不向宫腔方向伸展者,则子宫造影可以正常。本法对需要保留子宫者,观察输卵管是否通畅也属重要,若见输卵管闭塞,或部分通畅者,则需加强抗炎治疗。应用于它造影术除确定子宫内有无病灶,对比观察化疗效果,病灶有否消除和决定子宫去留外,它对病灶定位也有很大参考价值。也有2例未生育的年轻恶性滋养细胞肿瘤患者,根据子宫造影的发现,进行保守性手术即子宫内病灶挖出术,保留子宫获生育成功。

盆腔动脉造影术:鉴于滋养细胞肿瘤极易侵入子宫肌层,造成肌壁破坏,并使子宫血运增多,1955年有人开始试用盆腔动脉造影术用于这些疾病的诊断,有助于明确病变大小和部位。1962年北京协和医院也曾应用本法。本操作是创伤性的,须股动脉穿刺插管或股动脉切开插管,将造影导管插入股动脉,逆行至腹主动脉,均在放射科X线透视下进行,插管后快速注入造影剂,立即快速连续摄片,每隔1~2s摄片1张。

造影剂注入后盆腔动脉即显影,自腹主动脉向下分左右骼总动脉,再向下分髂内、外动脉。髂外向下通过腹股沟管为股动脉;髂内动脉分支有子宫动脉,造影剂进入子宫小血管,即通过这些小血管而逐渐汇集在一起而进入静脉内。造影剂在盆腔,子宫动脉全部显影,称动脉期,2~3s后肌壁弓形动脉显影,3~5s内肌壁血管网显影,此称微血管期,5~7s造影剂进入静脉且显影称静脉期,大约7s后造影剂即全部从子宫或盆腔消失。一般情况下,3个时期有规律地循序出现,如有紊乱也说明子宫内有异常。

恶性滋养细胞肿瘤在动脉造影中可见:

①患侧子宫动脉延长屈曲且变粗,子宫肌壁血管丰富,病灶部位出现多血管区。

②弓形动脉不经过子宫肌壁血管网而直接与肌壁间因动静脉瘤形成的血窦相通。

③肌壁血窦中有时可见有圆形或半圆形和边缘锐利的充盈缺损,但一般并不常见。

④静脉期提前出现。

⑤病变区造影剂排空延缓。

⑥病变向子宫外发展而成宫旁转移时,可见子宫范围外有多血管区或血窦造成的成团阴影。

⑦如转移至阴道,在阴道上端也有同样所见。

3.电子计算机横断体层摄影
肺部是滋养细胞肿瘤最常见的转移部位。脑转移继发于肺转移,早期诊断肺、脑转移时对改善预后极为重要,以往常用普通X线摄片诊断肺转移,但难以显示微小和隐蔽的病灶,对临床造成错误导向。脑转移一般均靠临床判断,发现较晚,延误治疗。采用CT对肺、脑转移早期诊断有价值。

肺CT可见单个小结节。类圆形,边界清,两肺散在或广泛转移,病灶从米粒大小至核桃大小不等,以胸膜下居多,边界清,锐利,圆形或类圆形为主,若伴有周围炎性渗出时边界模糊,个别为单个团块病灶。滋养细胞肿瘤单个团块型转移较少,常系多个病灶融合而成。

脑CT见有直径大小不等的低密度软化处,转移灶周围均见脑组织水肿。

肺CT与普通X线对照有助诊断,常CT显示单个小结节转移时而X线片上为两肺正常。散在或广泛转移者,普通X线胸片病灶均较CT少,CT易发现胸片忽视的病灶。

常规肺CT可早期发现和早期诊断肺部病灶,因CT的高分辨力和轴位扫描是普通X线所不能及到的,对肺尖、胸膜下、脊柱旁、心影后及纵隔内等处,普通X线不易发现的病灶,CT可以显示其形态及大小。CT能显示米粒大的极微小病灶和胸膜细微改变,此均优于普通X线片。脑CT对早诊断也作用很大。北京协和医院资料胸相微小肺转移漏计率40%,一般若有条件,滋养细胞肿瘤者应将肺CT作为常规检查,有肺转移者应常规作脑CT为宜。

4.磁共振成像 磁共振成像(magnetic resonance
imaging,MRI)是近10年发展起来的影像新技术,具有无创,软组织对比度好及多断面成像等优点。对妇科疾病,尤其是肿瘤定位、定性诊断均较其他技术优越。MRI可三维成像,以显示盆腔的复杂解剖结构。盆腔成像至少需要3个断面,横断面是必要的,其他断面可根据病情需要选择。冠状面显示附件病变较好,而矢状面对检查子宫。子宫颈、阴道及局限于膀胱前后壁的病变最佳,检查常规采用10mm层厚,根据情况可间隔0~10mm。

滋养细胞肿瘤包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌,一般超声和实验室检查(β-HCG-RIA)相结合已能确立诊断。MRI具有同样功效,同时由于MRI软组织对比度好,对显示子宫肌层有无受累非常敏感,判断有无转移处存在,MRI也较优越。

葡萄胎主要由胎块囊状扩大的血管和出血组成,在MRI图像上主要是在横向恢复加权成像(T2,weishte
dimases)时呈小圆形高密度区和树样低明暗度,在纵向和横向恢复加权成像上可见各种不同的高或低明暗度阴影,这些MRI上的发现与病理组织学改变相一致。侵蚀性葡萄胎和绒癌肌层内病灶MRI的发现率可达83%,而CT为50%。MRI上观察到侵蚀性葡萄胎和绒癌均有连接带消失和肌层中断,此是提示肌层内有病灶的一个重要征象。

葡萄胎刮宫后HCG持续下降的病例,MRI可清楚显示子宫肌层有局灶性多血管损伤,正常结构消失,所以葡萄胎刮宫后根据HCG判断是否恶性变时,MRI是协助诊断的一个有价值的手段,但MRI显示肌层损伤在HCG低时无意义。

总的说来,此项检查费用昂贵,所以盆腔磁共振检查仅用于临床检查不能肯定诊断的病例,而脑和肝磁共振检查亦仅在其价格与CT检查相同的检查中选择进行。

5.正电子发射断层显像 正电子发射断层显像(positron emission
tomography,PET)是现代影像医学的尖端技术,也将是21世纪人类研究生命现象的最先进的手段之一。它是利用11碳、13氮、15氧、18氟等发射正电子的短寿命核素,PET可以从体外无创、定量、动态的观察人体内的生理、生化变化,从分子水平洞察标记的药物在正常人或病人体内的活动。因此,PET也被称为“活体生化显像”。PET可以一次获得三维的全身图像,可以发现其他检查所不能发现的问题。在临床上特别适应在没有形态学改变之前,早期诊断疾病。发现亚临床病变以及早期、准确的评价治疗效果等。研究表明,PET可以早期发现肿瘤的原发、转移和复发病灶,鉴别肿瘤和瘢痕坏死组织,在肿瘤分期、恶性程度分级和疗效判断等方面,PET均有显著的优势。已证实PET对卵巢恶性肿瘤原发灶、转移灶及其复发灶的定性与定位诊断有十分重要的价值。对滋养细胞肿瘤,特别是肺转移的诊断,鉴别活性肿瘤和斑痕坏死组织方面有其独特之处。Lee
HP等对3例耐药性滋养细胞肿瘤患者进行了PET检查,并准确的定位了活动性转移病灶,有利于选择针对性治疗方案,认为PET检查对发现肿瘤转移灶及判断肿瘤的活动性的价值明显优于CT及MRI检查。但其可行性仍需积累更多的经验来进一步评价。

6.腹腔镜检查
腹腔镜可用于滋养细胞疾病的诊断和治疗,且有独特之处。1981年起浙江石一复等对122例滋养细胞疾病(葡萄胎24例,侵蚀性葡萄胎69例,绒癌29例)中的62例作了65人次腹腔镜检查,发现子宫和宫外转移病变40例,卵巢黄素化囊肿58例,比国外单纯用于观察卵巢黄素囊肿,有进一步发展。对这类疾病作腹腔镜检查可发现妇科双合诊时未能发现的病变,如子宫壁突起的小病灶或宫旁的转移灶,在镜下可见呈蓝紫色结节向浆膜外突起。病灶位于肌层者,则可见子宫呈不对称状,局部色泽较苍白,呈红白相间的突起,表面可见少许小血管。对年轻未生育者可根据子宫病灶大小、范围等决定是否能保留子宫,或作进一步临床分期的依据。腹腔镜直视下子宫病灶及周围注入抗癌药物,同时配合全身化疗,对保留生育机能者是一新疗法,比子宫病灶挖出术具有病人易接受及子宫不遗留瘢痕等优点。腹腔镜下对卵巢黄素化囊肿穿刺抽液可防止扭转,个别急性扭转历时不长者予以抽液与复位可免除剖腹手术及切除卵巢之弊,此外抽吸囊液易使患者血清HCG值迅速下降等。此法检查如能正确仔细进行,不仅安全而且并发症少。虽也有一定的局限性,但不失为对滋养细胞肿瘤患者有用的辅助诊治措施之一。

由于单纯化疗均能取得较好治疗效果,无需再加手术,故常无大体标本可供病检。在这种情况下,只有依据临床资料区分侵蚀性葡萄胎和绒癌。

在早期或症状不典型者,应与先兆流产、双胎妊娠等鉴别。有时水肿性流产与部分性胎块难以鉴别。与完全性或部分性葡萄胎不同之处为水肿性流产中无肉眼可见的绒毛肿胀,池的形成也少见。葡萄胎与水肿性流产的区别是流产的肿胀绒毛通常包绕的是薄层滋养细胞,后者的滋养细胞增生,是规则的、有离心性和极性,这些不是葡萄胎的特征。滋养细胞的非典型性并不是水肿性流产的特点,若出现则提示是葡萄胎。根据北京协和医院资料总结,以下两点对鉴别诊断有一定帮助:

1.前次妊娠性质
根据300余例手术切除标本病检,凡前次妊娠性质为流产(包括人工流产、宫外孕和稽留流产等)或足月产的,基本均可诊断为绒癌。如前次妊娠为葡萄胎,则可以是侵蚀性葡萄胎,也可以是绒癌,需依据葡萄胎排出时间再进行区分。

2.葡萄胎排出时间
根据170例前次妊娠为葡萄胎且经手术标本病检者分析:凡葡萄胎排出后已经超过1年者69例中62例为绒癌。如葡萄胎排出时间在半年以内,则73例中72例病检为侵蚀性葡萄胎。至于葡萄胎在0.5~1年,则两者均有可能,进行区分还有困难。一般说来间隔时间愈长,绒癌可能愈大。但在统计治疗效果时,为严格起见,这些病例均列入侵蚀性葡萄胎中。根据上述总结在以后病例作进一步验证,证明这种区分是基本上可行的。

①难以控制的大出血;②严重感染引起的腹膜炎或败血症;③子宫穿孔合并出血、感染和内脏损伤;④急性肺栓塞(acute
pulmonary
embolization),大量小葡萄珠侵入肺动脉,可致病人迅速死亡;⑤急性肺源性右心衰竭(acuteo
Dnpulmonale)。

部分胎盘部位滋养细胞肿瘤可合并肾病综合征、红细胞增多症、脾大或蜘蛛痣。

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