澳门新葡亰平台游戏:癌细胞有哪些特性,什么是癌基因成瘾

一、什么是癌基因成瘾?

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药物成瘾,大家都很熟悉;基因成瘾,恐怕是第一次听说吧?

癌症是中国人最重要的死因,人们往往“谈癌色变”。有些人生活过度紧张怕东怕西,深恐癌症上身;有些人干脆避而不谈,以为自己绝不可能得到癌症。事实上,多数癌症都是逐渐形成的“慢性病”,许多癌症患者的存活率还较末期糖尿病、心血管疾病患者高。因此面对癌症,人们应尽量理性对待。癌症医学的进展一日千里,随着人类对癌症细胞特性的认识越来越透彻,成功治愈癌症的比率也将不断提升。

成瘾,泛指对某种物质、行为方式形成依赖性,难以克服;如果被迫中止则会带来心理和生理上的问题。如药物成瘾是由于多次使用易成瘾的药物后造成人在心理甚至生理上对药物的依赖性,不继续服用则带来明显的戒断症状,痛苦万分,还伴随一些生理和心理指标的异常,严重了也会要命。

所有的癌症都是由人体正常细胞演变而成。细胞是组成人体结构及生理功能的基本单位,健康的人体估计约由
37万亿个细胞组成,此数目为地球 74 亿人口的 5,000
倍。不同器官组织的细胞各有其功能:神经细胞在几十毫秒内就能将讯号传送到身体各个角落;红血球经由血液循环将氧气运送到全身各处;肠道细胞吸收身体所需的养分;各种内分泌细胞释放不同的贺尔蒙以调节各器官的功能维持体内新陈代谢平衡;表皮细胞筑起身体最外层的保护屏障;肌肉细胞提供个体、器官组织运动能力。各种细胞必须各司其职、彼此协调,才能维持身体正常运作与健康。如同地球上总会有自私自利的坏人,人体由如此庞大数量的细胞组成,因此某些正常细胞脱离正轨、演变成癌细胞的机会并不小。

所谓的癌基因成瘾是指肿瘤细胞依赖过度活跃的基因或途径以实现其生长和存活。

组织、企业运作要有效率,员工必须遵循一定的规范。谁上班时不会偶而偷点小懒、处理点私事或上上社交网站,但只要还有点羞耻心,多数时间用来处理公务,公司还是能顺利运作,永续经营下去。最怕的是当组织日渐庞大时,出现一些不事生产的冗员,甚至结党营私日渐壮大,还蒙蔽企业内部的监督系统,无所忌惮的掏空组织,最后再大的企业也会毁于一旦。病患体内的癌细胞犹如企业内的坏员工,它们已不再执行正常细胞应有的任务,反而在人体内不断抢夺有限的养分、扩充势力,挤压正常细胞的生存空间。当人体再也承受不住坏细胞的自私自利时,生命只能提早走向终点。

癌基因成瘾比较容易理解。癌的一些特性是由于癌基因的激活或抑癌基因失活引起的,这些特性的维持当然依赖于这些癌基因的功能。就像一个人因为升了官而变得骄横跋扈,如果撸了他,看他还怎么张狂?

以下是 6
项科学家累积数十年研究发现的癌细胞主要特性,说明它们为何能在病患体内如此霸道横行。

癌细胞为什么会对某些普通的基因也产生依赖呢?癌变的细胞有很多特性有别于正常细胞。简单地说,就是细胞癌变后,它的很多行为已经都已经远远超出了正常范围,细胞内部原有的平衡被打乱;为了保持新的平衡,细胞或者会增加某些基因的“工作负荷”,或
通过“动员”其它一些基因来纠正失衡,解决压力。这些被动员的基因在平时可能是默默无闻的、并不突出的角色,甚至是可有可无,而现在却被“提拔、重用”成了关乎癌细胞生死命运的“要角”。

癌细胞会异常增生

比如,癌细胞的生长失去了限制,细胞不断快速生长,那就对物质和能量的需求就大大增加了,对“后勤运输”的依赖就更大了;但是血管运输能力增加还是不能满足需要,癌细胞只好增加糖酵解能力来应急,就像
“饭量”太大了,饿的受不了,就干脆抓起粮食生吃了;癌症细胞的快速增殖需要DNA不停地复制,失去了控制,手忙脚乱,屡屡出错,对“修理工”的依赖就增加了;“修理工”忙不过来,只好“贿赂”质检部门成员,像p53,ATM或Chk2等等,总之毛病越来越多,在“邪道”上越走越远,系统不停地调整,形成新的平衡。

人有一定的寿命,细胞也是如此。某些白血球的寿命仅约 10
小时,骨头细胞的寿命则可长达 30
年。为了弥补细胞日常的耗损,各器官组织的干细胞必须进行细胞分裂,以产生新细胞继续执行身体所需功能。在成人体内,细胞的新生与死亡必须达到完美平衡,若补充不足则器官的功能会退化,新细胞补充过盛则会使器官异常肥大。因此人体内所有细胞要进行分裂与增生时,都会受到严格的管控与调节。

再比如,癌细胞的生长需要合成大量新的蛋白,出不合格次品(如蛋白组装折叠错了)是难免的,就像战时兵工厂需要加班加点生产武器,哑弹、哑炮是难免的,可总不能运上前线吧?这时候就需要平时吊儿郎当、闲的蛋疼的“质控员”跟着加班加点,或监督生产,或挑出次品及时销毁。细胞内蛋白质控员有两部分,一部分协助蛋白组装的,叫分子伴侣,像一些热休克蛋白;另一部分是负责“销毁处理”,如果蛋白错误无法纠正那得“销毁”。正常情况下,蛋白生产不紧不慢,大家有条不紊;细胞癌变后,就逼迫这些机制加快节奏,违反劳动法实行“5+2”“白加黑”,加班加点,疲于奔命;哪一天这些家伙突然罢工了,癌细胞的疯狂劲就到头了。

自发性的异常增生是癌细胞最广为人知的特性。正常的细胞只有当接受外来讯号刺激时才会细胞分裂,而癌细胞不须依赖这些刺激就能持续生长。这主要由两个因素所致。

二、癌基因成瘾与肺癌关系如何?

自行分泌生长因子或细胞内促进细胞生长的机制异常亢进

细胞内有许多扮演促进细胞生长角色的蛋白质,若细胞内的 DNA
遭受损害发生突变后,使这些“原致癌基因”的表现上升或活性增加时,就有可能使细胞自发性增生。许多癌细胞还能自行分泌促进细胞增生的生长因子,如此就无须外来刺激,即可自发刺激自己细胞分裂。

这个概念到底有什么价值呢?从我讲的例子大家或许已经悟出来了,那就是帮助人们认识到癌症细胞存在更多潜在的缺陷,好让我们利用来控制癌症。

细胞内抑制细胞生长的机制损坏

细胞内也有许多扮演抑制细胞生长角色的蛋白质,当基因突变使这些“抑癌基因”失去了原有的功能或表现量下降时,细胞就有如煞车失灵汽车,无法阻挡细胞分裂持续进行。

要强调的是,若癌细胞只是单纯不断增生通常不足以致命,虽然肿瘤长大会压迫、阻塞周围组织而影响器官功能造成身体不适,但只要肿瘤细胞不要侵犯周围组织,都仍属“良性”肿瘤。

癌基因成瘾为肺癌分子靶向疗法提供了理论基础

癌细胞脱离了细胞自杀机制的控制

当正常的细胞老化或受到外来伤害,累积过多 DNA
伤害时会启动一套预设的细胞“自杀程序”,以免这些不正常的细胞留在体内,让不正常的染色体及基因还继续复制。某些抑癌基因的蛋白产物即是启动细胞自杀程序的重要关键,当这些抑癌基因突变丧失功能时,细胞便有机会脱离此自杀机制的枷锁,并累积越来越多的突变基因。

很多肺癌细胞依靠突变的EGFR、ALK融合基因、ROS1融合基因或RET融合基因来维持其生存,如果,我们能够去除这些肺癌的成瘾基因,就可以达到治疗肺癌的效果。

癌细胞能抑制、逃避免疫系统的攻击

癌细胞能不断增生,如前所述是因为 DNA
突变表现出异常的蛋白质所致,由于健康人体内并不具这些蛋白质,因此我们的免疫系统会认定它们是“外来物”,表现这些“外来蛋白”的细胞就好似被病菌入侵的细胞应该要清除。正常细胞“癌变”后若不能躲过免疫系统的监控,结果就是被免疫系统发现并消灭。以此可合理推论,当人体的免疫力若长时间功能低下时,则形成癌症的潜伏期会缩短,发生癌症的风险会上升。

癌细胞能形成肿瘤,通常已发展出对付人体免疫系统攻击的能力了,它们大致有4
种策略。

避免被免疫系统发现。癌细胞内的蛋白“碎片”通常会经由一种蛋白复合物的作用而呈现于细胞表面,如此会使发生变异的蛋白质被免疫系统侦测到,而癌细胞可透过降低将这些“抗原”呈现于细胞表面,规避了免疫系统的监控。

抑制免疫系统的活性。已知癌细胞能分泌一些具抑制免疫细胞活性的蛋白,甚至能“唆使”某些免疫细胞与其“结盟”,共同抑制其他免疫细胞的攻击。

使免疫系统的攻击无效。免疫细胞毒杀癌细胞的方式有很多种,其中一种是以细胞表面的
CD95L 蛋白经由癌细胞表面的 CD95
蛋白传递细胞自杀的讯号,使癌细胞执行自杀程序。但多数癌细胞已不听命于此自杀“命令”。它们有的是
CD95
基因已发生突变而丧失传递自杀讯息的功能,有的则是执行细胞自杀的相关蛋白出了差错,甚至有些癌细胞已发展出利用
CD95 的刺激,来促进细胞生长及移动能力的策略。

毒杀免疫细胞。有些癌细胞表面会表现促使免疫细胞执行自杀程序的蛋白,如
PD-L1、TRAIL、RCAS1 等。

谢冬 主治医师 讲师

癌细胞会刺激血管新生

随着肿瘤持续成长,此时有许多癌细胞会被推挤至距离“微血管”较远的区域,它们不但缺乏养分供给也缺少足够氧气,如果不设法改善恶劣的生长环境,癌细胞无法存活只能走向死亡。然而缺氧的环境会促使癌细胞内的“缺氧诱发因子”(Hypoxia-Inducible
Factors,HIFs)表现量大增,HIFs
是转录因子,它的表现增加后会活化“血管内皮细胞生长因子”(Vascular
Endothelial Growth Factor,VEGF)基因表现,癌细胞内新生成的 VEGF
会进一步分泌到肿瘤组织并刺激微血管新生,如此可解除肿瘤内部缺氧的危机,也提供肿瘤持续增长的条件。

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癌细胞会侵犯周围组织并转移至其他器官

肿瘤转移是癌细胞一连串渐进过程的结果,它是造成癌症病患死亡的主因。起初,原发的癌细胞会局部侵犯周边组织,进一步癌细胞会穿透正常组织,进入邻近的微血管或淋巴管,侵入循环系统后癌细胞得以向其他器官散布。然而进入血液循环的癌细胞就有如游入大海的小海龟,必须面临重重的危险,多数无法存活下来,仅有极少数能通过微血管壁进入另一个器官,称为“微转移”。此时癌细胞面临完全陌生的环境,因此有些癌细胞无法适应随即死亡,有些存活一段时间后仍然死亡,尚有部分癌细胞进入休眠状态。最后仅有数亿分之一的癌细胞存活下来,并发展为可被影像检查侦测出来的癌转移。

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癌细胞为什么有能力侵犯周围的组织?正常组织内的细胞通常需借由细胞膜上的“黏着蛋白”彼此紧密相连,以维持组织结构完整。随着细胞癌化,癌细胞表面的黏着蛋白表现量会下降,细胞间彼此不再紧密连接,这使个别癌细胞能较轻易地脱离肿瘤向外侵犯。癌细胞还会分泌大量“蛋白质分解酵素”,以助其穿越蛋白质结构致密的结缔组织。此外癌细胞内负责形成“伪足”的“细胞骨架”蛋白重组效率会加快,因而使癌细胞的移动能力变强。这一连串变化使癌细胞摆脱了其他细胞的约束力,自身的移动能力也提升了,而且又增强了穿越体内组织的重重障碍能力,因此最终能侵犯周围组织转移至他处。

上海市肺科医院 胸外科

癌细胞的染色体遗传不稳定

癌细胞的染色体通常是异常的,且随着癌症恶化,染色体的变异会愈严重。因为当癌细胞进行细胞分裂时,染色体常会不平均地分配至两个子细胞而造成染色体遗传不稳定现象,例如缺失或多获得一整条染色体、染色体易位、染色体部分区域扩增等。若缺失的染色体上有重要的抑癌基因,代表该细胞将失去抑癌基因;扩增区域若恰好为原致癌基因的区域,则将表现大量的致癌基因;融合基因也可能表现出会促进癌细胞恶化的融合蛋白。此外,当癌细胞内修复
DNA 的机制受损时,修补紫外线、致癌物造成 DNA
伤害的能力也将大幅丧失,这会加速癌细胞累积基因突变,使其更容易演变为具抗药性、更恶性的癌细胞。

随着癌症生物学的知识不断累积,科学家逐步剖析上述的癌细胞特性,针对这些特性开发上市的抗癌药物一一问世。早期的化疗药物主要是针对癌细胞不断生长的特性毒杀它们,近十多年来出现的标靶药物则针对致癌基因、血管新生的特性攻击癌细胞,近几年则有活化病患免疫系统的抗癌药物上市。药物上市前都需要经过非常严谨的实验与审核,虽然没有任何抗癌药物保证人人有效,许多病患初期治疗有效但终究仍会产生抗药性,病情因而恶化。后续我们将进一步讨论癌症的各种危险因子、治疗方式及抗药性的成因与机制,相信由于癌症预防与治疗的进步,人类终将战胜癌症,不再谈癌色变。

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