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发病原因

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前列腺癌的病因不明。虽然前列腺癌不在去势者发生,自幼睾丸发育不良者几乎无前列腺癌,前列腺癌可于睾丸切除后显著缩小,但至今尚无客观资料证明体内雄激素水平与前列腺癌的发生有关。同样也无足够证据说明前列腺增生与前列腺癌之间存在有因果关系。另外,性生活过度、前列腺反复感染或慢性炎症、吸烟、工业致癌物质镉等病因假说,均不能解释欧美发病率高而亚洲发病率低以及不同种族、不同地区发病率悬殊的现象。

发病机制

近年来,越来越多的研究表明:前列腺癌的发病过程中,细胞的遗传学损伤起着重要作用。环境因素如放射、化学物质、物理损伤所致DNA突变或其他类型异常,即原癌基因(如Ha-ras、C-erbB-2、myc)的激活和抑癌基因的丢失或突变,可在敏感细胞中产生致癌作用。

精囊癌多无完整包膜,主要侵及前列腺、膀胱,但很少累及直肠。以局部淋巴结转移为主,晚期可发生远处转移。骨转移多表现为溶骨性改变。

发病机制

1.临床症状
血精、间歇性血尿、尿频、尿液中有稠厚胶样物。肿块大时可引起排尿困难,甚至尿潴留。晚期出现里急后重和继发性附睾炎。大便带血提示肿瘤已侵及直肠。

前列腺恶性肿瘤的分类按细胞类型和起源可以分为:①起源于上皮的有腺癌、移行细胞癌和神经内分泌癌;②起源于间充质的有横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤;③继发癌可来自膀胱癌或结肠癌的直接迁延,亦可为血行转移,淋巴癌少见。腺癌占全部恶性肿瘤的95%,其余部分中有90%为移行细胞癌。

2.直肠指检
前列腺上方可触及不规则纺锤形硬块,呈囊性或实性,有时与前列腺融合而分界不清。

1.腺癌起源的解剖部位
前列腺可分为中央带、外周带和两个亚区即移行带和尿道周围带,靠近前列腺部尿道的近段。前列腺癌大多数起源于移行带之外,即所谓“外前列腺”处。外腺体有两组不同的管,在组织学和生物学上分为两个不同区域:①外周带;②中央带。前列腺癌起源于中央带的只占5%~10%,发生于此处的位于前列腺基部的肿瘤并不少见。一半以上的癌起源于外周带,外周带占正常前列腺腺体的70%,直肠指诊时容易触到肿瘤。而外周带的前外侧翼也像移行带一样,只在肿瘤相当大时才可望能够触到。移行带肿物往往与前列腺增生关系密切,因此不容易确定对癌的易感性,估计有20%的腺癌起源于此部位。文献报道前内侧前列腺癌或移行带癌存在于BPH发生的地区,通常在切除增生腺体时发现,临床上称偶发癌。

诊断精囊肿瘤的标准为:①肿瘤必须局限于精囊内;②无其他部位的原发肿瘤;③病理上为乳头腺瘤,如属不分化腺瘤应有黏液生成。

2.先驱病变
癌前期病变的确定最好是像体表和空腔器那样,对可疑病灶进行长期观察,直至发生浸润,才予以确定。但前列腺是实质性器官,无法遵循上述方法确定癌前期病变。伴随前列腺癌发生的两种增生病变被认为是癌前驱病变:

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腺瘤病:是一种与腺性前列腺增生结节相类似的“非典型腺瘤样增生”或“腺瘤病”,腺细胞为高柱状,细胞质为正常苍白色,只是核的增大和异形不是恒定的,另一些病灶显示腺大小不均,在较大腺体中其形态奇异。

肿瘤标记物:血前列腺特异性抗原(prostatic specific
antigen,PSA)、前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid
phosphatase,PAP)及癌胚抗原CEA阴性,癌抗原125(Carbohytrate
antigen125,CA-125)升高可提示精囊癌。

管-腺发育不良(duct-acinar
dysplasia):许多学者如Andrews和McNeal等描述了另一种癌前期病变,特点是在预先存在的管-腺单位内有细胞增生、存在腺瘤病通常没有的异形细胞和核异常。“管-腺发育不良”亦称“前列腺上皮内新生物”(prostatic
intraepithelial
neoplasia)。发育不良常是有明显界线的小病灶,上皮染色深,在没有癌的前列腺内病灶很少超过4mm,但在有癌的前列腺内,尤其是在靠近肿瘤浸润处却常见到,通常,提示为浸润癌过渡阶段。

1.膀胱镜检查 可见三角区受压变形、移位。

3.组织学特征
临床上能查出的很小的前列腺癌其组织学最少是中分化的。McNeal报道尸解发现的前列腺癌体积大约70%是小于1ml,而此类小肿瘤是占人群中前列腺癌患者的绝大多数。相反,临床上发现的前列腺癌患者大约有80%体积大于1ml,尸解癌和临床癌之间的生物学关系仍有争论。癌存在的时间可能是其中因素。大约有一半临床癌患者前列腺内存在未被查出的癌是多灶性。前列腺癌的细胞形状呈多形性,细胞分化程度通常不用作分级的依据。免疫组化检查以PSA和PAP作为标记物,根据其染色深度可用以区分癌细胞的高、中或低分化,但在分化较好的癌中染色往往深浅不一,根据染色深浅分级亦不十分可靠。

2.影像学检查
B超、CT可明确肿瘤的部位及与周围组织的关系;精囊造影可显示精囊内有充盈缺损、梗阻、变形等;IVU有助于判断输尿管是否被累及;必要时可在经直肠B超(transrectal
ultrasound,TRUS)引导下经直肠穿刺活检以明确病理性质。骨转移呈溶骨性改变。

浸润型前列腺癌胞质多深染失去像正常细胞所含的无数小空泡。高分化的癌细胞胞质内可保存透明、苍白弥漫性的空泡,即所谓“透明细胞癌”,被评为Gleasonl和2级,它几乎都起源于移行带。此类患者预后较好。

3.病理检查 为乳头状腺癌,未分化癌尚有黏液生成。

前列腺癌的细胞核几乎都有程度不等的增大,但仅部分见于高分化癌的细胞内,核增大常伴有染色加深和核仁增大。

1.前列腺癌 直肠指诊(digital rectal
examination,DRE)示前列腺坚硬如石或前列腺有硬结,血PSA升高。前列腺穿刺活检可帮助诊断,免疫组化示PSA阳性。

4.结构类型
惟一能够表达肿瘤组织学差异的是前列腺癌的结构类型,这些类型是按照不分化进程分级排列,用以估计预后和指导治疗。在所有分级方法中,较常用的有两种:

2.结肠、直肠癌
有排便习惯改变及血便史,血CEA升高,纤维结肠镜检查可见肠内肿物,肠镜下活检,病理检查可确诊。

Mostofi分级系统Mostofi系统共分3级,既考虑腺体结构,又考虑细胞学特征。Ⅰ级:腺体分化良好,核轻度变形;Ⅱ级:腺体结构存在,但核中度改变;Ⅲ级:显著核变形的腺体以及未分化的肿瘤组织。此种分级较简单,但不完善。

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澳门新葡亰平台游戏,Gleason分级系统Gleason根据在低倍镜下所见的腺体形态予以分级,将肿瘤镜下形态占优势的主要结构和次要结构从分化最好至分化最差的共分成5级:

1级:肿瘤由含有均一性、单个、分离、密集而有边界的结构构成。

2级:肿瘤虽有边界,但有少数肿瘤腺体侵入邻近非肿瘤的腺体内。腺体仍为单个、分离,但排列较松散,不像1级那样均一。

3级:肿瘤浸润至正常前列腺,腺体大小和形态不一。边缘平滑的筛状癌结节也属3级。

4级:腺体不呈单个、分离,而是互相融合浸润,边缘不整齐。

5级:肿瘤不分化成腺,呈实体细胞团,散在的细胞浸润或伴有中心坏死的癌细胞巢。

分期

1.TNM分期

T原发肿瘤

TX偶见癌组织

T0未发现原发肿瘤

T1瘤体占前列腺1/2以下,腺体大小正常

T2瘤体占前列腺1/2或1/2以上腺体亦不增大

T3肿瘤限于腺体内,但腺体增大

T4肿瘤到腺体外

N局部淋巴结

NX无法估计淋巴结

N0淋巴造影无改变

N1局部淋巴结变形

N2可摸到腹腔固定淋巴结

M远处转移

M0无远处转移

M1有远处转移

M1a只有骨转移

M1b其他部位转移,有或无骨转移

2.Jewett改良分期法

A期:大部为潜伏期,临床无肿瘤发现,肛检前列腺无改变,仅在镜检中发现肿瘤病灶,瘤细胞分化良好。

A1期:肿瘤病变仅局限于1~2个小区域内。

A2期:前列腺内有多发病灶或细胞分化不良,血清的酸性磷酸酶正常。

B期:肿瘤限于前列腺内,但直肠指诊可触及。

B1期:癌结节局限于前列腺一侧叶内,直径1~1.5cm。

B2期:癌组织累及1叶以上或直径大于1.5cm但未超过包膜,血清的酸性磷酸酶正常。

C期:癌组织已侵及大部分前列腺组织,穿透前列腺包膜侵犯精囊、膀胱颈、盆腔两侧或盆腔其他器官。但尚无转移,血清酸性磷酸酶可正常或升高。

C1期:癌组织未侵及精囊。

C2期:已侵及精囊或盆腔其他器官。

D期:临床与病理均有转移。

D1期:盆腔淋巴结转移未超过主动脉分支以上。

D2期:主动脉分支以上淋巴结和骨骼以及其他器官有转移,2/3病例血清酸性磷酸酶升高。

3.临床分期

Ⅰ期:癌瘤局限于前列腺体内。

Ⅱ期:前列腺包膜有浸润,无其他转移病变。

Ⅲ期:除前列腺体外,精囊、膀胱颈转移。

Ⅳ期:淋巴结、骨或其他器官转移。

前列腺癌多原发于外周带,只有当增大 至
可触及的结节,在常规肛门指诊时才发现;原发于移行带的癌,往往与前列腺增生伴发,临床上表现为前列腺增生引起的梗阻症状,此种早期的潜伏癌只在详细检查切除的标本时才发现,前列腺癌所致的自觉症状于相当晚期时才出现,早期诊断前列腺癌需要用更敏感的方法进行筛选检查。

1.临床症状
早期前列腺癌常无症状,当肿瘤增大至阻塞尿路时,出现与前列腺增生症相似的膀胱颈梗阻症状,有逐渐加重的尿流缓慢、尿频、尿急、尿流中断、排尿不尽、排尿困难甚至尿失禁,血尿并不常见。晚期出现腰痛、腿痛、贫血、下肢水肿(淋巴、静脉回流受阻)、骨痛、病理性骨折、截瘫、排尿困难、少尿、无尿、尿毒症症状。一些患者以转移症状而就医,而无前列腺原发症状。

2.直肠指诊
直肠指诊是首要的诊断步骤,检查时要检查前列腺大小、外形、有无不规则结节,肿块的大小、硬度、扩展范围及精囊情况,常规体检时触到前列腺增大,坚硬,结节。表面高低不平、中央沟消失、腺体固定或侵犯直肠。原发于移行带的肿瘤则于增大至一定程度时才能触及。肿瘤常坚硬如石,但差异很大,浸润广泛,发生间变的病灶可能较软。与前列腺增生伴发的前列腺癌直肠指诊有时不易分清。前列腺硬结的鉴别诊断有肉芽肿性前列腺炎,前列腺结石,前列腺结核,非特异性前列腺炎和结节性前列腺增生,应小心予以鉴别。

1.三级预防

一级预防:又叫病因预防。是针对恶性肿瘤的病因和危险因素,采取有效的预防措施。从20世纪40年代以来膳食和营养因素,就成为人们严密注视的诱发肿瘤的焦点。减少高脂肪饮食,适量摄入富含维生素A、C、E和纤维素食物,会减少前列腺癌的发生率。化学预防是由Dr.Michael,Sporn始创于20世纪70年代中期,化学预防的定义就是利用天然的或合成的化合物进行药物干预,使癌瘤在其临床前期或早期出现癌变逆转或抑制,从而防止浸润癌的发生。Finasteride是一种5α还原酶抑制剂,它能阻断睾酮逆转成活跃的代谢物二氢睾丸酮,它在前列腺癌的发生中起到非常重要的作用。这种制剂曾被前列腺癌预防实验组在美国进行了前所未有的庞大的临床Ⅲ期实验。卫生工作者协会进行的调查人们膳食摄入为期1年的随诊研究,发现以番茄为基础的食物和草莓是番茄色素的主要来源(一种非原维生素A的类胡萝卜素,有抗氧化作用),它可以降低前列腺癌发生的危险。每周用餐中加有番茄制品多于10次者,和少于1.5次的相比,发生前列腺癌的危险率恰成反比。硒是一种必需的非金属微量元素,有抗氧化、抗增生的特性,它能诱发细胞凋亡和促分化。Clark等曾对人体中硒的作用进行了实验研究,经过随诊观察,可降低前列腺癌的发生率。

二级预防:由于前列腺癌临床前期的时间较长,50岁以上男性的发病率很高,开展前列腺癌的普查很有必要。普查方法有3种:物理检查,即直肠肛指检查——DRE;血清学检查,即判断血清前列腺特异性抗原——PSA的水平;影像学诊断,即经直肠超声波检查——TRUS。美国癌症协会前列腺癌检查研究计划的资料表明,DRE的敏感性为50%,特异性为94%,有人建议50岁以上的或有高危因素的男性每年都要做DRE;与癌胚抗原不同,PSA仅是前列腺产生的,PSA的水平越高,它就对前列腺癌越有特异性。PSA的水平大于10ng/ml,它的特异性超过了90%。如将PSA与DRE结合,会比单用任何一种方法都好。

三级预防:是在疾病确诊后,根据老年肿瘤患者的临床分期,体力状况,并考虑到病人实际寿命预期是否比肿瘤病人自然寿命更长等问题,采取有效的综合治疗,以延长生存期。对晚期病人采取姑息性治疗,缓解疼痛,提高病人的生活质量。

2.危险因素及干预措施
许多学者对与前列腺癌有关的危险因素进行研究,尚未得出肯定的结论。一般认为前列腺癌较多发生于性生活频繁和多生育的男性,但仅个别报道有统计学上的显著差异。疱疹病毒Ⅱ型、Simian病毒和巨细胞病毒曾被认为可能是致癌因素,这些都是性接触传染的病原体,但前列腺癌患者的配偶却很少发生子宫颈癌。职业和环境研究提示镉和锌可能是本病的化学致癌剂,但仍未获得结论。有关饮食的研究提示进食过多脂肪与前列腺癌发病呈正相关。日本的一项报道提示多进绿色和黄色蔬菜可减少前列腺癌发病率。教育程度调查发现受初等教育发病率高,受大学教育者低,早婚者发病率高,晚婚者低;有前列腺癌家族史者发病率高,可能与基因的易感性和同一生活环境有关;患者中生男孩子的较多。针对危险因素,提倡晚婚、少育、注意生殖器官卫生及适度性生活,可减少老年后前列腺癌的发生。

3.社区干预
根据前列腺癌的流行病学,老年人前列腺癌有逐年上升趋势。肿瘤正在成为越来越大的社会问题,它是当代主要的医疗负担之一。为了做到早期诊断、早期治疗,许多国家已开展了前列腺癌的普查工作。社区卫生站有义务为高危人群,老年男性每年开展1次普查工作,做好防癌的宣传工作,对康复期间的病人给予护理指导及治疗。

PSA是最重要的前列腺癌标记物,前列腺酸性磷酸酶敏感性较差。碱性磷酸酶增高者应注意是否有广泛骨转移。晚期前列腺癌压迫双侧输尿管可致血肌酐、尿素氮增高及CO2结合力降低。

1.前列腺酸性磷酸酶
应用血清酸性磷酸酶作为前列腺癌的标记物已有40年历史,由于酸性磷酸酶缺乏特异性,且在室温下酶的稳定性差,24h内酶存在生物学变异,酶异常增高的意义难以确定,除前列腺癌外,许多其他器官和组织的肿瘤都可引起酸性磷酸酶增高。因此,其实用价值很受影响。1974年Cooper等首次采用放免分析法测定血清前列腺酸性磷酸酶,使敏感性和特异性明显提高。李泉林等报道一组病例采用江苏原子能研究所生产的PAP放免测定药盒,做常规放免测定。男性成人正常值为<2.5µg/L。30例前列腺癌患者PAP水平为4.18+3.33µg/L(0.15~13.64µg/L),其中PAP高于正常者占63.3%,PAP升高率A期占0,B期44.4%,C期75%,D期81.8%。此30例患者用生化酶化测定PAP,仅26.7%患者高于正常值,其敏感性远较放免分析法低。前列腺增生症患者PAP升高均在3.0µg/L以下。国外资料也表明PAP并非理想的标记物。自从血清前列腺特异性抗原检测应用于临床以后,学者们已用PSA取代了PAP检测,以节省开支。

2.前列腺特异抗原
前列腺特异抗原是一种只由前列腺上皮产生的酶,是一种糖蛋白,它能使精液的凝块水解。其功能与男性生育力有关。PSA分子量约为30000,含有240个氨基酸和7%碳水化合物,它与激肽释放酶族的蛋白酶很近似,存在于血液和精浆内。PSA是一种比PAP更敏感的标记物。但对前列腺癌的筛选诊断来说,其特异性仍不高。前列腺癌和前列腺增生症患者血清PSA均可增高。它是监测前列腺癌预后的重要标记物。据国内文献报道,血清PSA正常上限:酶放免法为3.6µg/ml,放免法为2.8或3.0µg/ml,不同公司生产的药盒正常值稍有差异。我国已能制备特异性强,效价高的PSA单克隆抗体。临床上PSA>3µg/ml为可疑。BPH患者PSA增高不显著,约为0.3µg/ml/gBPH,前列腺癌患者PSA增高与包膜内癌体积成正比,除国外报道少数A1期患者,国内报道少数A、B期患者PSA可在正常范围外,各期前列腺癌均高于正常值。PSA<10µg/ml者多无转移,>50µg/ml者多广泛浸润及转移,严重者可高达500µg/ml以上,极少数例外是D2期肿瘤偶因癌细胞失去分化能力,PSA组织化学检查显示染色很淡,这种情况下组织分泌PSA减少。只有2期患者治疗前PSA值为正常。

血清PSA水平相当稳定,浓度与昼夜时间无显著相关性。卧床休息后PSA可降低。经尿道前列腺电切、根治性前列腺切除、放射治疗或激素治疗可使PSA降低。局限于包膜内的前列腺癌在施行根治性前列腺切除术后,PSA可降至为0。PSA可作为治疗失败或复发的指标。需要注意的是血清PSA值在直肠指诊后可增高1倍,膀胱镜检查后可增高4倍,穿刺活检TURP后可增至53~57倍。PSA值于直肠指诊后1周,活检后最少4周才降至基础值,前列腺增生致急性尿潴留时PSA值会增高。伴有寒战、发热的急性前列腺炎可使血清PSA明显增高,数月后才降至基础值,非细菌性前列腺炎即使有脓性前列腺液,亦不会引起PSA增高。PSA在免疫组织化学方面亦可作为标记物,要清晰显示前列腺内的潜伏癌,以及确定转移癌是否来自前列腺,其特异性比PAP更高。顾方六报道一组患者用前列腺特异抗原的单克隆抗体做组织化学检查,结果前列腺癌及其转移癌均呈阳性反应,其他类型前列腺恶性肿瘤均呈阴性反应。尽管PSA水平与前列腺癌的诊断和分期密切相关,但由于PSA在前列腺增生患者的阳性率为32.5%~47%,而且20%的急性前列腺炎和3.3%的慢性前列腺患者PSA可增高,故PSA不能单独用于前列腺的诊断和分期,必须结合直肠指诊、直肠超声,应与病理联合应用。

3.细胞学及组织学检查
由于在前列腺癌患者的前列腺液中可检出癌细胞,故可通过尿液沉淀物涂片或前列腺液涂片镜检的方法诊断前列腺癌。通过穿刺活检可得到病理诊断,活检的准确性高达80%~90%。

1.经直肠B超检查
经直肠B超检查是较准确的检查方法,可以发现体积4ml以上的癌结节,肿瘤常为低回声,单发或多发,少数等回声癌在B超检查时不被发现。超声检查可准确了解肿瘤的三维图像,并可测量肿瘤的体积。

2.前列腺活检
手指引导经会阴或经直肠穿刺活检已被沿用数十年之久,但由于准确性较差,对较早期的癌结节确诊率较低。近年来用经直肠B超引导穿刺活检,准确率较高。先做直肠指诊了解结节或异常触诊区的位置,然后做直肠B超检查,做低回声结节的穿刺活检准确性高。由于在前列腺外周带和中央带的低回声区并非特异性,而且前列腺从头-尾方向扩展平均长度只有4cm,Stamay建议在经直肠B超检查时做系统活检(systemic
biopsy),在两个侧叶的中部旁矢状平面扇形方向各做3个穿刺,取出15mm圆柱形组织共6块,外周带全层组织在此平面很少超过10mm,都包括在所取组织内,由于远侧的针蕊内组织是取移行带的样本,于置入甲醛溶液之前用蓝墨水标记活体组织的远端,以显示为移行带组织。

系统活检可了解:①癌的范围;②估计整个肿瘤的全部Gleason分级;③确定在前列腺尖部或膀胱颈部肿瘤的位置,可帮助避免切缘阳性;④对可触到的B1期癌,当超声检查为等回声时,系统活检是了解肿瘤有无侵犯另一叶的惟一方法。分化较好的癌(Gleason≤3级)往往为轻度低回声或等回声,此类肿瘤治愈机会很大,发现位于外周带或中央带的此类肿瘤往往需要通过系统活检予以确诊。对任何一个低回声区需取3~4个活检标本,若获取6个分别来自三维空间的活检标本,就可得到较完整的资料,使能测定肿瘤的准确体积。

3.放射免疫显像
应用131Ⅰ-人精浆蛋白抗体做放射免疫显像,可显示前列腺癌及转移癌病灶。最佳显像时间为96h,T/NT值为6.9,69例前列腺癌中66例阳性,阳性率为95.7%。最小检出肿瘤直径为0.5cm,其中13例盆腔淋巴结及骨转移灶同时被检出,并确定其病灶来源。检出率比B超及CT更高。放射免疫显像是一种无创性检查,可作为筛选检查方法,但费用较高,亦可出现假阴性结果,仍需配合上述各项检查才能确诊。

4.CT和MRI
CT和MRI对A、B期前列腺癌的诊断无价值,这两种检查方法不能显示有诊断意义的影像,更不能提供癌的生物学表现。C、D期患者可借CT和MRI检查显示肿瘤有无扩展至包膜外及精囊,有无压迫输尿管引起肾积水。

5.X线检查
静脉肾盂造影可发现晚期前列腺癌迁延膀胱,压迫输尿管引起肾输尿管积水,以及双侧肾功能情况。当发生骨转移时,可从X线平片上显示成骨性骨质破坏,可发现病理性骨折。

6.骨扫描
核素全身骨扫描可比X线平片更早发现前列腺癌骨转移,已施行根治性前列腺切除的患者,若PSA≤20ng/ml,骨扫描不会有异常发现。

前列腺癌与前列腺良性疾病相鉴别。前列腺最常见的良性疾病是前列腺增生症和慢性前列腺炎。PAP及PSA测定和血浆锌的测定,均有助于良、恶性的鉴别。

主要并发症血尿、贫血、骨转移癌等。

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