L1抗体可直接激活NK细胞抗癌,细胞因子疗法

自然杀伤细胞(NK,naturalkillercell)是免疫系统中的哨兵,可以快速响应并杀死病变细胞。NK细胞是能针对和消除表面缺乏蛋白MHCI类的细胞,然而许多肿瘤细胞缺少这种蛋白,能抵抗NK细胞的监视和杀伤。

免疫检查点抑制剂给肿瘤的治疗带来了革命性的变化,但其作用的机制似乎却与我们预想的有点不太一样。比如不久前,奇点糕就刚介绍过PD-1抗体激活的是肿瘤外的T细胞。

在JournalofClinicalInvestigation杂志上的一项新研究显示,细胞因子治疗能增强NK细胞杀伤缺乏MHCI类肿瘤细胞的能力。

而作用在这一免疫抑制通路另一端的PD-L1抗体也有些未解之谜,比如它会对一些不表达PD-L1,似乎没有相应治疗靶点的肿瘤,意外的产生治疗作用。

利用小鼠模型,加州大学伯克利分校DavidRaulet确定,缺乏MHC-I类的肿瘤细胞会灭活NK细胞。

近日,美国希望之城国家医疗中心的Wenjuan Dong和Jianhua
Yu等研究发现,被肿瘤激活的NK细胞会表达PD-L1,而PD-L1单抗atezolizumab可激活NK细胞上的PD-L1信号,进一步增强其抗肿瘤活性。该研究发表在Cancer
Discovery上1]。

由MHCI类阳性肿瘤细胞和MHCI类阴性肿瘤细胞组成的混合瘤也会引起NK细胞变得无响应。重要的是,治疗MHCI类缺陷的肿瘤小鼠,用细胞因子IL-12和IL-18或突变形式的IL-2可恢复NK细胞活性,减少肿瘤大小,并增加小鼠存活。

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这项研究的调查结果支持细胞因子治疗或许可用于治疗肿瘤细胞缺乏MHCI类的患者。

通讯作者Jianhua Yu

抗PD-1的免疫治疗确实给肿瘤的治疗带来了革命性的变化,还获得了2018年的诺贝尔奖,但却有着有效率不高缺点,比如PD-L1抗体atezolizumab,在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌中的有效率,分别只有26%、21%和13%2]。不过在一些没有PD-L1表达的肿瘤中,atezolizumab却依然抑制了肿瘤2,3]。

按理说,atezolizumab是去阻断肿瘤上的PD-L1对免疫细胞的抑制的,要是肿瘤本身就不表达PD-L1,atezolizumab自然也不可能通过封闭肿瘤PD-L1激活免疫细胞,它又会是怎么起作用的呢?

PD-L1这个免疫分子,虽说时不时会被肿瘤劫持过去,但在正常的免疫调节中也是有着很重要的作用的4]。或许是怕抗感染时被友军误伤,许多免疫细胞,比如NK细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞等等,都会低水平的表达PD-L15-9]。

其中,NK细胞上的PD-L1的作用,以及抗PD-L1治疗会对NK细胞产生怎样的影响还都不清楚。或许抗PD-L1治疗对部分PD-L1阴性肿瘤有效的原因就在于此,Wenjuan
Dong和Jianhua Yu等展开了研究。

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这回的主角是NK细胞

NK细胞不同于T细胞,不需要预先激活就可以发挥细胞毒性作用,干掉肿瘤细胞。而且,NK细胞对于表面缺乏MHC
I类分子的细胞特别敏感,而这正是不少肿瘤细胞降低自身抗原性,逃避免疫监视的手段之一。

研究人员从健康的志愿者体内分离了NK细胞,将其与一种低表达PD-L1的白血病细胞共培养。接触到肿瘤细胞后,这些NK细胞在2个小时内开始脱颗粒、分泌IFN-γ,对肿瘤细胞进行杀伤。而到了共培养16h时,NK细胞中PD-L1的表达升高了,最终大约14.2%~74.4%的NK细胞上有PD-L1的表达。

这些PD-L1阳性的NK细胞可不简单,相比不表达PD-L1的NK细胞,它们体积更大,有更多的线粒体和脂质体,效应分子CD107a和IFN-γ的表达更多,而让其回到骨髓的归巢因子CXCR4表达减少。更为重要的是,这些PD-L1阳性的NK细胞,对肿瘤的抑制作用也更强。

与此相似,向NK细胞中转入PD-L1也可以增加其效应分子的表达,而敲除PD-L1则会降低效应分子的表达。

经过刺激的NK细胞表达PD-L1

在急性白血病患者体内,研究人员发现,大多也存在着PD-L1阳性的NK细胞。在77%的患者中,PD-L1阳性的NK细胞占比超过40%。而且在两周的标准化疗后,获得完全缓解的患者,其体内PD-L1阳性的NK细胞明显多于没有完全缓解的患者。

PD-L1阳性的NK细胞与患者的预后相关!

接下来就要看看PD-L1抗体atezolizumab会对这些表达PD-L1的NK细胞的影响了。为了彻底排除atezolizumab的其它作用途径,研究人员敲除了所用的白血病细胞中的PD-L1基因。敲除后,这些白血病细胞依然可以诱导NK细胞表达PD-L1。

研究人员发现,在PD-L1抗体atezolizumab的作用下,那些经白血病细胞诱导,表达PD-L1的NK细胞上,PD-L1和各种效应分子的表达进一步增加,对白血病细胞的杀伤作用也更强了。

在移植了人NK细胞的白血病小鼠模型上,atezolizumab的治疗也显着提高了小鼠体内NK细胞中效应分子颗粒酶B、IFN-γ和CD107a的表达,显着降低了小鼠的肿瘤负担。

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atezolizumab提高了NK细胞中效应分子的表达

进一步研究发现,三种细胞因子,IL-12、IL-15和IL-18,联合使用,也可激活NK细胞,增加NK细胞上PD-L1的表达。

而接种了人NK细胞和致死量白血病细胞的小鼠,在atezolizumab的治疗下最多活16天,在三种细胞因子的治疗下最多活21天,但如果联合使用三种细胞因子和atezolizumab,直到40天后还有50%的小鼠存活。

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3种细胞因子+atezolizumab大幅延长小鼠生存期

论文通讯作者Jianhua
Yu表示:“我们为癌细胞不表达免疫检查点配体时为何免疫检查点抑制剂仍有效这一问题提供了一个科学解释。对PD-L1表达的NK细胞使用检查点抑制剂可以导致更强的抗癌活性,这为我们提供了另一种治疗更多癌症的有效方法。”

除了NK细胞,研究人员还发现,CD8+
T细胞和B细胞,也会在肿瘤细胞的诱导下表达PD-L1,或许它们对PD-L1抗体也会有相似的反应。

参考文献:

  1. Dong W, Wu X, Ma S, et al. The mechanism of anti-PD-L1 antibody
    efficacy against PD-L1 negative tumors identifies NK cells expressing
    PD-L1 as a cytolytic effectorJ]. Cancer Discovery, 2019: CD-18-1259.

  2. Herbst R S, Soria J C, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of
    response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patientsJ].
    Nature, 2014, 515: 563.

  3. Powles T, Eder J P, Fine G D, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment
    leads to clinical activity in metastatic bladder cancerJ]. Nature,
    2014, 515: 558.

  4. KYTHREOTOU A, SIDDIQUE A, MAURI F A, et al. PD-L1J]. J Clin Pathol,
    2018, 71: 189-194.

  5. Hartley G P, Chow L, Ammons D T, et al. Programmed cell death ligand
    1 signaling regulates macrophage proliferation and activationJ]. Cancer
    immunology research, 2018: canimm. 0537.2017.

  6. Iraolagoitia X L R, Spallanzani R G, Torres N I, et al. NK cells
    restrain spontaneous antitumor CD8+ T cell priming through PD-1/PD-L1
    interactions with dendritic cellsJ]. The Journal of Immunology, 2016,
    197: 953-961.

  7. Latchman Y E, Liang S C, Wu Y, et al. PD-L1-deficient mice show that
    PD-L1 on T cells, antigen-presenting cells, and host tissues negatively
    regulates T cellsJ]澳门新葡亰平台游戏,. Proceedings of the National Academy of Sciences,
    2004, 101: 10691-10696.

  8. Terme M, Ullrich E, Aymeric L, et al. Cancer-induced
    immunosuppression: IL-18–elicited immunoablative NK cellsJ]. Cancer
    research, 2012, 72: 2757-2767.

  9. Chen J, Jiang C C, Jin L, et al. Regulation of PD-L1: a novel role of
    pro-survival signalling in cancerJ]. Annals of oncology, 2015, 27:
    409-416.

本文作者 | 孔劭凡

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